Impact du retrait du RotaShield® sur la perception du risque vaccinal pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus

TITRE DE LA THÈSE : Impact du retrait du RotaShield® sur la perception du risque vaccinal pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus.
Soutenue le 14 mai 2004, en vue de l’obtention du Doctorat d’Etat en Pharmacie, Université de Bourgogne
AUTEUR : Luc BESANÇON
RÉSUMÉ : Le rotavirus est source de gastro-entérites principalement chez le nourrisson et le jeune enfant et est à l’origine de près de 600 000 morts et de plus de 2 millions d’hospitalisations dans le monde chaque année.
Développé par les équipes du NIH et le laboratoire Wyeth, le RotaShield® a été mis sur le marché aux Etats-unis le 31 août 1998. Il fut suspendu puis retiré du marché le 15 juillet 1999, à la suite de résultats préliminaires d’études qui indiquaient un risque accru d’invagination intestinale après l’administration du vaccin, en particulier entre J4 et J7.
Par la suite, de nouvelles études ont démontré un lien significatif même si le risque relatif était nettement moins élevé, sans pour autant pouvoir déterminer l’étiologie de ces invaginations intestinales. De même, les pays en développement ont refusé d’utiliser le RotaShield® alors qu’ils auraient pu en retirer un réel avantage même en prenant en compte les risques.
Ce retrait a bien évidemment eu des conséquences financières importantes pour les laboratoires Wyeth mais également en termes d’image. De plus, les autorités de santé se montrent désormais plus exigeantes pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus et imposent des études plus poussées.
Toutes ces suites du retrait ont ainsi influencé la perception du risque vaccinal.
Celle-ci est à la fois fonction de la nature même du risque, mais également de facteurs socioculturels. De plus, elle peut être influencée par les autorités de santé, les médias, les médecins et les groupes anti-vaccination.
Comme nous l’avons montré, le risque perçu par les parents et les médecins semble suffisamment important pour nécessiter une étude plus approfondie de la perception du risque vaccinal dans le but de développer des actions de communication à destination de ces deux cibles. De telles actions ont été proposées au cours de ce travail.
MOTS CLÉS : Rotavirus / Vaccin / RotaShield® / Retrait / Invagination Intestinale / Perception / Risque vaccinal / Communication.

 

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Remerciements

A NOTRE PRESIDENT DE THESE, Madame le professeur Sylvette Huichard, Doyen de la Faculté de Pharmacie de Dijon, Professeur de Droit et de Gestion Pharmaceutique à la Faculté de Pharmacie de Dijon. Nous la remercions de l’honneur qu’elle nous a fait en acceptant de présider notre jury et de toujours nous avoir montrer que c’est grâce à l’enthousiasme qu’une idée passe de l’état de projet à celui de réalisation.

A NOTRE DIRECTEUR DE THESE, Madame le professeur Evelyne Kohli, Professeur d’Immunologie à la Faculté de Pharmacie de Dijon.Qu’elle soit assurée de notre profonde gratitude, pour sa patience et sa grande disponibilité, ainsi que de nous avoir intéressé au RotaShield®. Sans elle, cette thèse ne serait pas.

A NOS ASSESSEURS:
Madame Agnès Tabutiaux, Maître de conférence associée en Droit et en Economie Pharmaceutique. Nous sommes très reconnaissant de ses conseils avisés et de son dynamisme qui se sont toujours accompagnés d’une disponibilité sans faille.
Mademoiselle Agathe Ogier, nterne en Pharmacie au CHU de Dijon. Nous admirons ses qualités humaines ainsi que sa déjà très grande compétence. Qu’elle trouve ici l’expression de notre respectueuse amitié.

A mes parents et à ma sœur qui m’ont si souvent épaulé tout au long de mes études et surtout pour la place qu’ils tiennent dans mon cœur.

A ma grand-mère Rose, à toute ma famille, avec toute mon affection.

A ma grand-mère Marie, mes deux grands-pères Gennaro et René, à mon oncle Pierre et à ma cousine Nathalie qui sont partis trop tôt…

A mes amis, qui ont toujours propagé la bonne humeur et le sourire autour d’eux.

A mes professeurs et mes maîtres de stage, à tous celles et ceux qui m’ont permis de m’ouvrir sur le monde, dont le monde pharmaceutique.

A tous merci.

 

Liste des Abréviations

AAP: American Academy of Pediatrics
ACIP: Advisory Committee on Immunization Practices
ADN: Acide DésoxyriboNucléique
AFSSaPS: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AHP: American Home Products
AMM: Autorisation de Mise sur le Marché
ARN: Acide RiboNucléique
CDC: Centers for Disease Control (and Prevention)
CISA: Clinical Immunization Safety Assessment Centers
DLP: Particules virales à double couche (Double Layer Particles)
EBGM: Empirical Bayesian Geometric Mean
EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
FDA: Food and Drug Administration
GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immunisation
HHS: Ministère américain de la santé = (US Department of) Health and Human Services
NCDV: Nebraska Calf Diarrhea Virus
NCKP: Northern California Kaiser Permanente
NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases
NIH: National Institutes of Health
NSP: Protéine non structurale (Non-Structural Protein)
OMS: Organisation Mondiale de la Santé
PATH: Program for Appropriate Technology in Health
PEV: Programme Elargi de Vaccination
RRV: Rhesus RotaVirus
UFP: Unité Formant Plage
VAERS: Système de pharmacovigilance américain pour les vaccins (Vaccine Adverse Event Reporting System)
VLP: Pseudo Particule Virale (Viral-Like Protein)
VP: Protéine Virale (Viral Protein)
VRBPAC: Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee
VRI: Virus Research Institute
VSD: Vaccine Safety Datalink

 

Introduction

Voltaire, dans l’une de ses Lettres Philosophiques sur l’Insertion de la petite vérole (plus connu actuellement sous le terme de variole), relevait qu’en 1734, « On dit doucement dans l’Europe Chrétienne, que les Anglais sont des fous et des enragés : des fous, parce qu’ils donnent la petite vérole à leurs enfants ; des enragés parce qu’ils communiquent de gaîté de cœur à ces enfants une maladie certaine et affreuse, dans la vue de prévenir un mal incertain. Les Anglais, de leur côté disent : Les autres Européens sont des lâches et des dénaturés : ils sont lâches, en ce qu’ils craignent de faire un peu de mal à leurs enfants ; des dénaturés, en ce qu’ils les exposent à mourir de la petite vérole. »
Ainsi, selon le pays et les pratiques, l’approche de la vaccination était différente et ce, dès le siècle des Lumières.
Dès lors, on peut s’étonner que bénéficiant des mêmes savoirs, les peuples réagissent différemment. Car dans l’exemple de Voltaire, il s’agit bel et bien des perceptions du risque et de l’intérêt de la vaccination qui diffèrent, et en aucun cas du risque et du bénéfice réels.

Les craintes concernant la pratique vaccinale peuvent être justifiées à l’époque de Voltaire. En effet, il faut attendre la publication des travaux de Jenner en 1799 pour avoir un début de démonstration scientifique de l’intérêt de la vaccination, qui note également la présence d’éruptions pustulaires, comme effet indésirable. De même, la fabrication des vaccins n’a pas toujours été réalisée avec un niveau suffisant de sécurité : en effet, aux débuts de la vaccination, la plupart des effets indésirables et donc le risque vaccinal émanaient des conditions de fabrication, ce qui a conduit les autorités de santé à établir des règles très strictes, souvent à la suite d’accidents majeurs comme ce fut le cas en 1955 suite à l’affaire Cutter aux Etats-Unis où un lot de vaccins inactivés contre la poliomyélite contenait des souches non inactivées, produisant des conséquences désastreuses.
Autant donc ces peurs vis-à-vis des vaccins pouvaient être justifiées dans le passé, autant elles devraient disparaître avec le haut niveau de sécurité tant dans la fabrication que dans les informations concernant les effets indésirables requises par les autorités de santé pour accepter la mise sur le marché d’un nouveau vaccin.

Cependant, il n’en est rien.

De manière paradoxale, alors même que le degré d’innocuité des vaccins va croissant, la peur qu’ils engendrent croît. C’est donc avant tout une modification de la perception vaccinale qui en est la cause, ce qui se traduit par le fait que les populations jugent les risques beaucoup plus sévèrement qu’auparavant. En effet, depuis près de vingt ans, on assiste à une recrudescence des inquiétudes portant sur la sécurité des vaccins, alors même que le nombre d’incidents a plutôt tendance à diminuer.

Ce phénomène coïncide avec la découverte du rotavirus, cause majeure de gastro-entérite aiguë, parfois mortelle. On peut donc dire que tout au long du développement d’un vaccin contre ce virus, les scientifiques et les laboratoires pharmaceutiques ont nécessairement été plus sensibilisés à ce renouveau de la crainte des vaccins que précédemment. C’est pourquoi nous avons décidé de nous intéresser au RotaShield®, qui fut le premier vaccin contre le rotavirus commercialisé dans le monde. Ce vaccin représentait une réelle opportunité pour les laboratoires Wyeth car dans un marché mondial en forte croissance et où les quatre premiers laboratoires pharmaceutiques dans le domaine des vaccins représentent plus de 79 %, le fait d’être le premier constitue un réel avantage en terme de positionnement. Néanmoins, peu de temps après sa commercialisation, ce vaccin a été retiré du marché pour un problème supposé d’effet indésirable grave.
Nous avons donc choisi la très courte vie de ce vaccin pour étudier la relation existant entre la perception du risque vaccinal et la réalité. Ce point est d’autant plus intéressant à étudier qu’avec l’augmentation du nombre de vaccins proposés chez l’enfant expliquant en partie la croissance du marché vaccinal, la compréhension de la perception du risque vaccinal revêt une importance de plus en plus marquée.

On peut dès lors se demander dans quelle mesure le retrait du RotaShield® va influencer la perception du risque vaccinal des vaccins à venir contre le rotavirus.

Nous pouvons donc formuler deux hypothèses.
1°) Tout d’abord, la perception du risque vaccinal n’a pas seulement été influencée par le retrait de ce vaccin, mais elle a été modifiée par les conséquences du retrait, au niveau de l’ensemble des acteurs du monde vaccinal. Aussi, nous devrons non seulement étudier le développement du vaccin, sa commercialisation et son retrait, mais également les conséquences de ce retrait.

2°) Ensuite, la communication peut s’avérer un moyen efficace pour modifier la perception du risque vaccinal. L’objectif serait alors non pas de la changer, ce qui serait impossible à réaliser et éthiquement très discutable, mais plutôt de l’influencer pour la modifier.

Afin d’infirmer ou de confirmer ces deux hypothèses, nous nous sommes appuyés sur des études majoritairement anglo-saxonnes. En effet, nous avons privilégié les articles scientifiques publiés dans des revues internationales avec un comité de lecture reconnu.
Le vaccin ayant été commercialisé uniquement aux Etats-Unis, il est normal de trouver plus de documents américains sur le sujet. Il est clair que le vaccin aura un impact beaucoup plus fort dans ce pays. Il sera donc par essence beaucoup plus difficile de prédire la réaction en Europe car elle dépendra non pas de l’expérience des individus et de leur souvenir du retrait du RotaShield®, mais davantage d’un transfert d’informations des Etats-Unis. Nous pouvons cependant penser que la perception du risque vaccinal liée aux nouveaux vaccins contre le rotavirus risque d’être plus favorable en Europe qu’aux Etats-Unis, car le poids du retrait du RotaShield® y est moindre.
Pour mieux comprendre le cheminement qui a conduit au retrait du RotaShield®, nous allons tout d’abord nous intéresser à la courte vie de ce vaccin, depuis la découverte du rotavirus jusqu’à son retrait.
Dans un deuxième temps, nous porterons notre attention sur les conséquences de ce retrait au niveau de l’ensemble des acteurs.
Enfin, nous étudierons en profondeur la perception du risque vaccinal et la possibilité de la modifier par des actions spécifiques de communication.

Première partie : rappels des faits

I – Le rotavirus

A – Description du rotavirus

1 ) La structure du virus

Le rotavirus fut isolé pour la première fois en 1973 chez l’homme par Ruth BISHOP et son équipe du département de Gastro-entérologie du Royal Children’s Hospital de Melbourne (Australie). Il fut observé au microscope électronique dans la muqueuse duodénale d’enfants admis pour une diarrhée non bactérienne.
Il appartient à la famille des Reoviridae et son nom vient de son apparence au microscope électronique avec une coloration négative : il apparaît comme une petite roue (rota en latin).


Figure 1 : Rotavirus au microscope électronique par F.P. WILLIAMS.
Ce virus n’est pas enveloppé et sa taille est d’environ 70 nm. Il est de symétrie icosaédrique, c’est-à-dire sous la forme d’un polyèdre régulier constitué de 20 faces triangulaires, 30 arêtes et 12 sommets.

 


Figure 2 : Icosaèdre, d’après J.M. HURAUX.
Le rotavirus est stable durant des mois à température ambiante sans perdre pour autant sa virulence et est résistant à un pH compris entre 4 et 9 ainsi qu’au chloroforme.
La capside virale du rotavirus est constituée de 3 couches concentriques de protéines :


Figure 3 : Reconstitution d’une coupe transversale d’un rotavirus, d’après M. MATHIEU et coll.

– la couche la plus externe est formée de glycoprotéines VP7 d’où émergent des protéines VP4. Le tout forme la capside externe. Le clivage de VP4 par la trypsine donne les protéines VP5 et VP8, qui interagissent avec la surface des cellules à infecter pour faciliter l’entrée du virus.
– vient ensuite une couche de protéines VP6 trimérisées, représentant près de 50 % du poids du virus, qui constitue la capside intermédiaire.
– puis la couche la plus interne, appelée core, résultant de l’assemblage des protéines VP2, d’où émergent vers l’intérieur les protéines VP1 et VP3.La numérotation des protéines virales (VP pour viral protein) résulte des premières chromatographies de la souche SA-11 comme nous le montre la figure 4.

Figure 4 : Localisation des différentes protéines du rotavirus (souche SA-11)

 

A l’intérieur de cette capside, le génome est divisé en 11 segments d’ARN bicaténaires. Il est donc protégé par 3 couches de protéines. En plus de protéines structurales (les VP), certains fragments codent également pour des protéines non structurales (NSP pour Non Structural Protein) qui interviennent lors de la réplication du virus. De par la fragmentation de l’ARN double brin, on peut assister à des réassortiments durant les infections ce qui produit de nouvelles souches de rotavirus.

 

2 ) Son mode de réplication

Le rotavirus se réplique dans les cellules intestinales, plus particulièrement dans les entérocytes matures, c’est-à-dire ne se divisant plus. Il suit le cycle suivant :

– tout d’abord, il entre dans la cellule par endocytose donc via les lysosomes et/ou par pénétration directe. Pour certaines souches, il semblerait qu’il puisse utiliser également l’acide sialique pour son entrée cellulaire. Au cours de sa pénétration, il perd sa couche la plus externe, constituée des protéines VP7 et VP4.

– une fois à l’intérieur de la cellule, il y a activation de VP1, l’ARN polymérase ARN dépendante, qui va produire de nouveaux brins d’ARNm afin de synthétiser les protéines de type VP mais aussi NSP. Certaines seront de type transmembranaire comme NSP4 et VP7 et seront sécrétées via le réticulum endoplasmique.

– l’assemblage de la première couche protéique s’effectue dans le viroplasme. Elle consiste en l’édification d’un noyau central autour de VP2. Il semblerait qu’à ce stade, VP1 et VP3 joueraient un rôle dans la réplication et l’intégration du double brin d’ARN. On aura ensuite ajout d’une couche de VP6 trimérisée, ce qui conduit à la formation des particules virales double couche ou DLP (pour Double Layer Particles).

– l’addition de la dernière couche protéique constituée de VP4 et VP7 n’est pas encore bien localisée. Il semblerait cependant qu’elle intervienne au niveau du réticulum, après pénétration grâce à NSP4 de la particule virale formée dans le viroplasme et s’accompagnerait d’un relargage intracellulaire de Ca2+.On aurait également assemblage de VP7 en même temps que la formation d’une enveloppe transitoire qui disparaîtrait avant le relargage de la particule virale terminée puis on assiste à une lyse cellulaire, permettant la libération des particules virales de rotavirus.


Figure 5 : Cycle de réplication du rotavirus, d’après M.K. ESTES.
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3 ) Classification des souches

a) Principe du typage des souches de rotavirus

Les rotavirus sont classés en plusieurs groupes, en fonction de leurs protéines virales (VP).
Ainsi, VP6 permet la classification des rotavirus en 7 groupes (A à G). Les rotavirus impliqués dans les infections humaines sont principalement les groupes A à C. Cependant, seul le groupe A joue un rôle étiologique majeur chez l’homme.
La spécificité des sous-groupes est également déterminée à partir de VP6 : elle comprend le sous-groupe I, le sous-groupe II, auquel il faut ajouter le sous-groupe I et II et le sous-groupe non I, non II.

A cette classification, on peut ajouter deux autres classifications en types, en fonction des protéines de la capside externe.
Selon la protéine VP7, le sérotype sera de type G (car il s’agit d’une Glycoprotéine). Il existe 14 sérotypes recensés à ce jour, dont 10 ont été retrouvés chez l’homme, parmi lesquels 4 représentent une large majorité des rotavirus détectés chez l’homme (G1 à G4). Le typage peut également être réalisé par génotypage. Dans le cas des VP7, il y a correspondance entre sérotype et génotype.

Pour la classification selon la protéine VP4, le sérotype sera de type P (puisqu’il s’agit d’une protéase). Plus de 23 génotypes dont environ 14 humains ont déjà été identifiés.

Les souches sont ainsi définies par une double combinaison du type G et P.

 

b) Répartition des types à travers le monde

En 1996, une étude portant sur 2748 souches en provenance du monde entier a montré que le type G1 représentait 53% des souches détectées, G2 environ 10,7%, G3 5,4% et enfin G4 14,3%. Au total, ces 4 souches représentent entre 80 et 90% des souches humaines à travers le monde, comme on peut le constater sur la figure 6.


Figure 6 : Répartition des types G de rotavirus sur 2748 souches provenant du monde entier. D’après J.R. GENTSCH et coll.
De plus, les types P les plus couramment rencontrés étaient P1A[8] et en moins grande proportion P1B[4].

De même, les types des rotavirus les plus souvent impliqués dans les infections aux Etats-Unis en 1996 et 1997 étaient G1 et G2 comme le montre la figure 7. De plus, comme on peut le constater, on a tout de même près de 7,2% des souches qui étaient de type G9.


Figure 7 : Souches de rotavirus détectées aux Etats-Unis en 1996 et 1997. D’après M. RAMACHANDRAN et coll.
Au niveau des pays d’Amérique Latine, on a constaté des résultats similaires, avec cependant, un nombre plus élevé, de l’ordre de 20%, d’infections mixtes, ainsi qu’une moins grande importance du génotype G1.

La Chine présente une répartition similaire des souches de rotavirus détectées, comme le montre la figure 8 :


Figure 8 : Répartition des souches détectées en Chine entre avril 1998 et avril 2000. D’après Z.Y. FANG et coll.
Au niveau du sous-continent indien, G1 occupe une place moins dominante, comme on peut le constater sur la figure 9 :


Figure 9 : Répartition des souches détectées en Inde (région de New Dehli) en 1990 et 1991. D’après M. HUSAIN et coll.
Enfin, à l’intérieur même du continent africain, on peut observer une variation assez marquée de la répartition des différents génotypes du rotavirus impliqués dans les infections et les hospitalisations. Ainsi, même si le génotype G1 est majoritaire, sa proportion varie de 31% à plus de 66%.
De plus, selon les régions étudiées, on observe une part parfois conséquente des sérotypes G8 et G9, en particulier en Afrique de l’Ouest où ils peuvent représenter presque 25% des infections, comme on peut le constater sur la figure 10.


Figure 10 : Différences de répartition des génotypes sur le continent africain entre 1996 et 1999. D’après A.D. STEELE et coll.

B – Les infections à rotavirus

1 ) La pathologie

Il s’agit d’une gastro-entérite qui touche principalement les nourrissons et les jeunes enfants. La transmission est de type oro-fécale. C’est une maladie hautement contagieuse puisque moins de 1 000 unités infectieuses sont nécessaires pour provoquer une infection et que durant l’infection, on peut dénombrer 109 particules virales par millilitre de selles.

La réplication est limitée aux entérocytes matures formant les villosités de l’épithélium intestinal. On peut alors observer une accumulation de particules virales dans le réticulum endoplasmique de ces cellules. Il s’agit d’une gastro-entérite d’installation brutale dont la période d’incubation est de 1 à 3 jours. Les symptômes de l’infection durent environ une semaine. La maladie typique commence avec des vomissements, suivis de diarrhées explosives, liquides (d’une durée au moins double de celle des vomissements). Une déshydratation est possible et peut dans les cas les plus extrêmes entraîner la mort de l’enfant.
On a découvert qu’il existait dans 10 à 25% des cas, des signes cliniques d’une infection respiratoire supérieure, dont des pharyngites, des otites moyennes et des bronchites.
Cependant l’infection peut être asymptomatique et donc passer inaperçue.
On sait que les réinfections sont fréquentes mais qu’au cours de ces dernières, la fréquence des diarrhées diminue. Ainsi un rôle protecteur des infections a été démontré. De nombreux travaux ont conclu dans le même sens, et on estime que le risque relatif est de 2,4 fois plus grand dans une population naïve que dans une population immunisée.

Le mécanisme qui conduit à la diarrhée est encore inconnu. Cependant, il semblerait qu’il s’agisse d’un phénomène multifactoriel, incluant notamment :
– l’activation du système nerveux entérique qui stimulerait la sécrétion des cellules de l’épithélium intestinal,
– l’action directe de l’entérotoxine NSP4 sur l’induction de la sécrétion intestinale,
– une malabsorption liée à la destruction des entérocytes matures et leur remplacement par des cellules immatures.

 

2 ) Impact du rotavirus

a) Impact global des diarrhées à rotavirus

On estimait en 2003, que chaque année, le rotavirus est à l’origine de 111 millions d’épisodes infectieux diarrhéiques dans le monde, nécessitant des soins à domicile, 25 millions de visites à l’hôpital, 2 millions d’hospitalisations et entre 352 000 et 592 000 morts par an chez les enfants de moins de cinq ans.
Pratiquement tous les enfants auront un épisode de gastroentérite à rotavirus et la majorité des enfants auront environ 5 infections à rotavirus avant l’âge de 5 ans, et qu’avec le nombre, la gravité des épisodes de diarrhées est moindre.
Ainsi, à l’âge de 5 ans, chaque enfant aura eu un épisode de diarrhée due au rotavirus, 1 enfant sur 5 aura eu besoin d’une visite à un centre médical, 1 sur 65 aura été hospitalisé et 1 sur 293 sera mort à cause du rotavirus.
On peut donc schématiser ce risque par la figure 11.


Figure 11 : Estimation pour un enfant de moins de 5 ans, de la prévalence globale de la maladie rotavirale. Adapté d’U.D. PARASHAR et coll.
Le rotavirus est responsable de 8% de toutes les diarrhées à travers le monde, mais il est responsable de 28% des visites à l’hôpital et de 34% des hospitalisations pour diarrhées.

De plus, la prévalence est la même dans les pays riches et dans les pays pauvres. Le rotavirus semble insensible aux méthodes classiques, adaptées aux bactéries, pour diminuer les risques de contamination telles que l’amélioration de la qualité de l’eau, des conditions sanitaires et il faudra chercher une autre solution pour réduire significativement la mortalité et la morbidité associées au rotavirus.
Alors que la prévalence est similaire, les conséquences des diarrhées rotavirales sont très différentes selon le pays étudié.
On peut donc différencier deux types de pays : tout d’abord les pays en développement, majoritairement dans des régions chaudes ou tropicales et les pays industrialisés dans les zones tempérées.

Pays en développement Pays industrialisés
Saisonnalité toute l’année hiver
Age d’infection médian 6 à 9 mois 9 à 15 mois
Infection à un an 80% 65%
Nombre de cas fatals élevé bas

Tableau 1 : Différences au niveau des maladies rotavirales entre les pays en développement et les pays industrialisés. D’après J.S. BRESEE et coll.

 

Alors que dans les pays industrialisés, la saisonnalité est marquée, conduisant à des pics d’infection aux mois les plus froids, elle ne l’est pas dans les pays en développement.
De plus, la différence de distribution peut s’expliquer en partie par la saisonnalité : aux Etats-Unis, les enfants qui sont nés en Mars (à la fin de la période de grande prévalence de diarrhée à rotavirus), ne seront exposés au rotavirus que dans au moins 8 mois, alors qu’en Inde ils peuvent être infectés à n’importe quelle époque de l’année.
De même, dans certains pays en développement, les infections nosocomiales néonatales sont assez fréquentes : elles sont présentes chez les enfants hospitalisés plus de 3 jours, à hauteur de 40 à 50%.

 

b) Impact dans les pays en développement

En 1985, on estimait que le rotavirus était la cause de 20% de toutes les morts d’origine diarrhéique chez les enfants de moins de 5 ans dans les pays en développement, et qu’un vaccin pourrait conduire à une diminution de la mortalité globale due aux diarrhées de 6 à 10%.

Selon M. MILLER et coll., les décès dus au rotavirus se situeraient à 85% dans les pays à faible revenu c’est-à-dire ceux dont le PIB se situe en deçà de 600$/ an/ habitant, alors même qu’ils ne représentent que 19% des hospitalisations mondiales causées par le rotavirus, comme on peut le voir dans le tableau 2.

Type de pays Estimation des décès annuels Part des hospitalisations dues au rotavirus
Faible revenu 600$/an 347 000 19%
Revenu intermédiaire faible
entre 600 et 1700 $/an
60 000 22%
Revenu intermédiaire élevé
entre 1700 et 8000 $/an
10 000 23%
Revenu élevé supérieur à 8000 $/an 0 22%
Total 417 000

Tableau 2 : Répartition des décès et des hospitalisations dues au rotavirus en fonction du revenu des pays. D’après M. MILLER et coll.

 

On peut dès lors poser deux hypothèses : soit les soins prodigués dans ces pays sont d’une très mauvaise qualité ce qui conduit à une plus forte mortalité, soit la majorité des décès ne se produit pas à l’hôpital. On peut donc penser que la vérité est sans doute une combinaison de ces deux facteurs, ce qui explique l’importance pour ces pays de disposer d’un vaccin contre le rotavirus.

Comme on peut le constater avec la figure 12 où chaque point représente 1 000 morts annuelles, l’écrasante majorité se situe dans le sous-continent indien, l’Afrique sub-saharienne et dans une beaucoup plus faible mesure en Amérique du Sud.


Figure 12 : Estimation de la distribution des 440 000 morts annuelles chez les enfants dues au rotavirus. Chaque point représente 1 000 morts. D’après U.D. PARASHAR et coll.
 

Ainsi, le rotavirus était à lui seul responsable de 20 000 à 29 000 morts au Bangladesh, sur les 7,5 millions de nouveaux nés qui viennent au monde chaque année dans ce pays. On estime de plus, que le rotavirus y est responsable de la moitié des hospitalisations pour diarrhée.
En Inde, on atteint des taux similaires, avec 140 000 enfants qui meurent chaque année, soit un enfant sur 200.
Comme on peut le constater, l’impact dans les pays en développement se situe tant au niveau de la mortalité que de la morbidité.

 

c) Impact dans les pays développés

Dans les pays industrialisés (Amérique du Nord, Europe, Russie, Australie et Nouvelle Zélande), on a pu quantifier la proportion des hospitalisations pour diarrhée causées par le rotavirus.

 

i. L’Australie

Les infections se produisent principalement avant l’âge de 2 ans : une étude en Australie a permis d’établir une répartition de l’âge de survenue de la première infection à rotavirus, en s’appuyant sur l’analyse d’environ 1 500 enfants.


Figure 13 : Répartition de l’âge de survenue de l’infection à rotavirus en fonction de l’âge (Australie) d’après P. MASENDYCZ et coll.
 

En exprimant ces données différemment, on peut donc se rendre compte que seulement 12% des enfants ont leur première infection à rotavirus avant 6 mois et presque 70% avant l’âge de 2 ans, comme le montre la figure 14.


Figure 14 : Répartition de l’âge de survenue de la première infection à rotavirus en fonction de l’âge de l’enfant, en Australie. D’après P. MASENDYCZ et coll.
 

Des résultats similaires ont été retrouvés les années suivantes, en 2001 et 2002, où 39% des malades d’une gastro-entérite à rotavirus étaient âgés de moins de 12 mois, 33% entre 13 mois et 24 mois et enfin 15% de plus de 25 mois.

De plus, on constate des pics des cas d’infection pendant les périodes les plus froides, donc en hiver pour les pays de l’hémisphère nord et en été pour les pays de l’hémisphère sud (figure 15). En Australie, les mois d’hiver se situent principalement entre août et octobre.


Figure 15 : Pic saisonnier des infections à rotavirus en Australie de juin 1999 à mai 2000. D’après P. MASENDYCZ et coll.
 

Dans les pays développés, le nombre de décès liés au rotavirus est assez faible, c’est pourquoi les études portent principalement sur le coût financier des infections à rotavirus. Ainsi, John CARLIN et coll. estiment qu’en Australie, elles sont responsables de plus de 10 000 hospitalisations avec un coût estimé par hospitalisation de 1 810 $ conduisant à 26 millions de dollars en coûts médicaux directs.

 

ii. Les Etats-Unis

Au niveau américain, 70% des enfants de moins de 5 ans ont eu un épisode de diarrhée, 1/8 de ces enfants consulteront un médecin et 1 sur 78 devront être hospitalisés. Au total, près de 410 000 visites chez le médecin, 160 000 visites à l’hôpital et 50 000 hospitalisations sont dues au rotavirus ce qui représente un coût médical de 564 millions de dollars (environ 620 millions d’euros). A ce coût financier, s’ajoute le coût humain, puisque l’on estime le nombre de décès annuel entre 20 et 40 enfants. De plus, une étude réalisée sur 41 états des Etats-Unis a démontré que dans 23% des selles d’enfants diarrhéiques (5 343 sur 22 912), on a pu détecter le rotavirus. Le pic d’infections à rotavirus a lieu en Novembre dans le sud-ouest des Etats-Unis et en Avril dans le Nord-Est, comme le montre la figure 16.


Figure 16 : Carte des moyennes des pics d’infections aux Etats-Unis de 1991 à 1997 en fonction des mois. D’après U.D. PARASHAR et coll.
 

Pour que les enfants soient immunisés, il faut donc que la vaccination ait lieu avant le début de l’infection, soit avant novembre.

 

iii. Le Canada

Au niveau de la province du Québec (Canada), Paul RIVEST estime à environ 2 millions de dollars canadiens (soit environ 3 000 000 €) le coût direct et environ 20 millions de dollars canadiens le coût indirect (ou 30 millions d’euros). Quelle que soit la population étudiée, 20 à 40% des hospitalisations pour gastro-entérites seraient liées au rotavirus.

 

II – Elaboration du RotaShield®

A – Les vaccins monovalents

Tous les vaccins contre le rotavirus qui ont été testés chez l’homme suivent la même approche, à savoir une approche jennérienne. Cette approche a été développée par Edward Jenner en 1798 pour la vaccination contre la variole en utilisant un virus vivant d’un hôte non humain et qui est antigéniquement proche du virus humain.

1 ) Vaccins bovins

a) RIT 4237

Le premier vaccin (RIT 4237) testé sur l’homme, vit le jour en 1980 en Finlande, après que des études eurent montré qu’il existait chez le porcelet une protection croisée contre le rotavirus humain et bovin.

Il fut développé à partir du NCDV (Nebraska Calf Diarrhea Virus) et son génotype était G3 P[6]. Son administration était orale, à raison de 3 doses de 108ufp (Unité Formant Plage).

Le tableau qui suit retrace les différents essais cliniques qui ont été réalisés pour évaluer ce vaccin développé par RIT SmithKline.

Pays Age des vaccinés Personnes
vaccinées /
non
vaccinées
Doses Efficacité
Toute
Diarrhée
Efficacité
Diarrhée
sévère
Référence de l’étude
Pays développés
Finlande 8-11 mois 86/92 1 50 88 Vesikari, Lancet 1984
Finlande 6-12 mois 168/160 2 58 82 Vesikari, J Pediatr 1985
Finlande Inf 1 mois 124/128 2 40 89 Vesikari, Acta Paediatr Scand 1991
Finlande Inf 1 mois 123/122 1 0 22-100 Ruuska, Scand Infect Dis 1990
PVD
USA (Réserve indienne) 2-5 mois 106/107 1 0 0 Santosham J Infect Dis 1991
Gambie 10 semaines 170/83 3 33 NE Hanlon, Lancet 1987
Rwanda 3-8 mois 122/123 1 0 0 DeMol, Lancet 1986
Pérou 2-18 mois 99/100 1,2,3 24 0-47 Lanata, J Infect Dis 1989

NE: Non Evalué
Tableau 3 : Résultats des essais cliniques du RIT 4237. D’après J.S. BRESEE et coll.

 

Comme on peut le constater avec le tableau 3, les premiers résultats obtenus dans les pays développés (en Finlande) ont été très prometteurs, puisqu’ils démontraient une protection contre les diarrhées sévères élevée.
Après le succès en Finlande, le vaccin a été testé dans les pays en développement. Des résultats décevants ont été obtenus dans les études réalisées en Gambie, au Rwanda ainsi que dans la réserve indienne de White River aux Etats-Unis. De plus, les résultats préliminaires de l’étude du Pérou sont également apparus comme décevants ce qui a conduit à l’abandon de ce vaccin.
Par la suite, les résultats définitifs du Pérou, à 3 doses parurent moins négatifs, avec une protection de 40% contre toutes les diarrhées à rotavirus et une efficacité de 58% à 75% pour les diarrhées sévères.

 

b) WC3

Un autre vaccin d’origine bovine fut développé par le Wistar Institute de Philadelphie, à partir d’une souche rotavirale isolée d’un veau de Pennsylvanie de génotype G6 P[5], d’où son nom WC3 (pour Wistar Calf 3).
Là encore, l’administration était par voie orale et la dose était d’environ 107 ufp.
Le parcours de ce candidat vaccin fut assez similaire à celui du RIT 4237. En effet, les premières études parurent très prometteuses, avec une protection de 76% pour l’étude de Philadelphie, mais les résultats dans les pays en développement furent plus mitigés, avec une protection de 50% à Shanghai et 0% à Bangui (Centrafrique), comme le montre le tableau 4 qui synthétise ces données.

Pays Age des vaccinés Personnes
vaccinées /
non
vaccinées
Doses Efficacité
Toute
Diarrhée
Efficacité
Diarrhée
sévère
Référence de l’étude
Pays développés
USA 3-12 mois 49/55 1 76 100 Clark, J Infect Dis 1988
USA 3-12 mois 103/103 1 0 0 Bernstein J Infect Dis 1990
Pays en développement
Centrafrique 3 mois 237/235 2 0 0 Georges-Courbot, Res Virol 1991
Shanghai 1-2 mois 2 50 NE Clark, J Infect Dis 1996

NE : Non Evalué
Tableau 4 : Résultats des essais cliniques du WC3. D’après J.S. BRESEE et coll.

 

Le vaccin fut lui aussi abandonné à la suite de ces résultats.

 

2 ) Vaccin à souche simienne (MMU 18006)

La souche MMU-18006 fut isolée des selles d’un singe Rhésus de trois mois et demi ayant une diarrhée aiguë. C’est pourquoi elle est très souvent annotée RRV pour Rhesus RotaVirus.

Ce vaccin semble plus immunogénique, mais associé à davantage d’effets indésirables. Ainsi, le MMU-18006 donnait de la fièvre dans 64% des cas et des diarrhées dans 20% contre seulement 17% et 0% respectivement pour le RIT 4237. De plus, on retrouvait dans 10% des vaccinés la souche vaccinale dans les selles.

Les résultats concernant la protection effective de ce vaccin furent là encore très variables, puisqu’elle allait de 0% (pour deux études à Rochester et en Arizona) à 85%. Lors de 2 essais cliniques, ce vaccin n’a pas réussi à démontrer son efficacité en cas d’infections à sérotype G1 et cette constatation a été renforcée par le fait que les enfants acquièrent une protection homotypique mais pour celle hétérotypique, elle n’était observée que chez les enfants plus âgés.

Les résultats très hétérogènes résumés dans le tableau 5 expliquent l’abandon du vaccin MMU-18006.

Pays Age des vaccinés Nombre de
vaccinés /
non vaccinés
Doses Efficacité
Toute diarrhée
Efficacité
Diarrhée sévère
Référence de l’étude
Pays développés
USA 5-20 semaines 14/10 1 100 NE Rennels, Pedriatr Infect Dis 1986
Suède 4-12 mois 53/51 1 48 80 Gothefors, J Infect Dis 1989
USA 2-4 mois 85/83 1 0 0 Christy, Pedriatr Infect Dis 1988
USA 2-11 mois 63/49 1 29 29 Rennels, Am J Dis Children 1990
Finlande 2-5 mois 100/100 1 38 67 Vesikari, Am J Dis Children 1990
USA 2-4 mois 76/73 1 66 NE Madore, J Infect Dis 1992
Pays en développement
USA (réserve
indienne)
2-5 mois 108/107 1 0 0 Santosham, J Infect Dis 1991
Venezuela 1-10 mois 151/151 1 64 85-90 Perez-Schael, J Med Virol 199

NE : Non Evalué
Tableau 5 : Résultats des essais cliniques du MMU-18006. D’après J.S. BRESEE et coll.

 

Ainsi donc, les trois premiers candidats vaccins monovalents n’ont pas répondu aux attentes au cours des essais cliniques.

Vaccins Origine Génotype du vaccin Titre du vaccin Années d’essais cliniques
NCDV Bovine G3 P[6] 108 1982-1987
WC3 Bovine G6 P[5] 107 1986-1990
RRV Simienne G3 P[3] 104-105 1984-1998

Tableau 6 : Tableau récapitulatif des candidats vaccins monovalents. D’après T. VESIKARI.

 

Les chercheurs se sont alors tournés vers une approche basée sur l’utilisation de souches réassortantes c’est-à-dire d’origine animale mais dont le génotype de VP7 est humanisé et de préférence couvrant plusieurs génotypes G (voire P).

 

B – Le RotaShield®, un vaccin tétravalent

1 ) Elaboration du vaccin

Pour les pays développés, l’objectif principal de la vaccination est avant tout de réduire l’incidence des épisodes graves de diarrhée associés au rotavirus et donc ainsi d’induire une diminution des coûts de santé.

Pour les pays en développement, l’objectif est bien différent puisque que ce sont eux qui regroupent près des 80% des morts dues au rotavirus.

Le développement du RotaShield® relève d’une collaboration entre Albert KAPIKIAN et son équipe au sein du NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) qui dépend du NIH (National Institutes of Health) d’une part et les laboratoires Wyeth d’autre part. Le docteur KAPIKIAN a travaillé plus de 20 ans sur un vaccin contre le rotavirus, en se basant sur une approche jennérienne, c’est-à-dire en utilisant un virus vivant atténué.


Figure 17 : Albert Z. KAPIKIAN
Comme la grande majorité des infections à rotavirus se situent entre 6 mois et 2 ans, le programme de vaccination doit donc être terminé avant 6 mois, d’où un schéma d’administration à 2, 4 et 6 mois. De plus ce schéma permet de combiner au moins les deux premières doses du vaccin contre le rotavirus avec les autres vaccinations couramment réalisées chez le jeune enfant dans le cadre du Programme Elargi de Vaccination (PEV) de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé).

Devant l’échec du RRV quant à sa capacité à induire une protection contre la diarrhée causée par des souches hétérotypiques, Albert KAPIKIAN et son équipe ont donc pensé créer un vaccin multivalent couvrant les 4 sérotypes les plus souvent impliqués dans les infections, à savoir G1 à G4. Pour ce faire, ils ont utilisé l’une des particularités du génome du rotavirus. En effet, comme il est fragmenté, des réassortiments de gènes notamment ceux codant pour VP4 et VP7 se produisent en cas de co-infection. Dans la nature, cette particularité conduit au développement de nouvelles souches. L’équipe d’Albert KAPIKIAN va utiliser cette fragmentation du génome afin de préparer des souches réassortantes.

Comme le RRV est de sérotype G3, il n’est pas nécessaire de préparer un réassortant de type 3 humain. Pour les autres réassortants, deux souches distinctes ont été utilisées :
– une souche donneuse non virulente, d’origine animale et cultivable. Il s’agit de la souche RRV.
– une souche très difficilement cultivable d’origine humaine et virulente. Pour la création des réassortants G1, G2 et G4, on a utilisé les souches humaines D, DS-1 et ST3 respectivement.

 


Figure 18 : Domaine de neutralisation de la protéine rotavirale VP7.
Après avoir effectué une co-culture des deux souches (RRV et une souche humaine) dans un milieu cellulaire, une sélection des réassortants souhaités est réalisée par pression sélective en présence d’une forte concentration d’anticorps anti-VP7 de RRV.
La création de ces réassortants est synthétisée dans la figure 19.


Figure 19 : Recombinaison génétique effectuée pour produire les 4 souches du RotaShield®. D’après A.C. LINHARES et coll.
 

Par cette technique, l’équipe d’Albert KAPIKIAN a produits 3 réassortants :
– le réassortant D × RRV, appelé clone 6-1-1, qui est de génotype G1 ;
– le réassortant DS1 × RRV, appelé clone 240-2-1, de génotype G2 ;
– le réassortant ST3 × RRV, dénommé clone 39-2-1, de génotype G4.
Afin de protéger ce vaccin sensible à l’acidité gastrique, une solution aqueuse constituée d’acide citrique à 9,6 mg/mL et de bicarbonate de sodium à 25,6 mg/mL, est administrée concomitamment pour neutraliser l’acidité gastrique et l’empêcher de s’inactiver. Cette solution servira à la reconstitution du vaccin, présenté sous forme de poudre lyophilisée.

 

2 ) Essais cliniques du RotaShield®

a) Etudes de phase I

Tout comme pour le RRV, les 3 réassortants ont été testés individuellement pour vérifier la sécurité, la réactogénicité et l’immunogénicité.

Trois études ont ensuite été menées pour comparer l’efficacité des réassortants monovalents avec la souche RRV.
La première s’est déroulée à Rochester dans l’Etat de New York. Elle visait à comparer le RRV, le réassortant D×RRV et un placebo chez des enfants de 2 à 4 mois, à un dosage de 104 ufp. Une réponse immunitaire a été observée dans 65% des cas pour le RRV et 54% pour le D×RRV, ainsi qu’une efficacité de 66% et 77% respectivement contre les diarrhées à rotavirus.
La deuxième étude eut lieu en Finlande. Elle comparait l’efficacité des réassortants DS-1×RRV et D×RRV à 105ufp. La protection était équivalente avec 67% pour le D×RRV et 66% pour le DS-1×RRV.
La dernière étude portait sur 800 enfants péruviens âgés de 2 à 4 mois. Elle visait à comparer le D×RRV, le DS-1×RRV et le RRV au placebo, à une dose de 104 ufp. Les analyses préliminaires avaient été assez décevantes, puisque les vaccins ne conféraient qu’une protection de 30%.
Après la fin des études de phase I avec des réassortants monovalents, ont débuté des études avec des préparations multivalentes. On a d’abord testé le vaccin quadrivalent à 0,25×104 ufp puis plus tard celui à 0,5×104 ufp pour chaque souche. Les résultats sérologiques ont été évalués, mais il apparaissait que la réponse anticorps à la dose la plus élevée était plus grande que celle à la faible dose, mais aucune de ces doses n’était suffisante pour mettre en place un essai clinique. On a donc évalué par la suite une dose de 104 ufp.
Une préparation quadrivalente à 104 ufp s’est montrée sûre et bien tolérée, induisant des réactions fébriles en même nombre qu’avec le RRV. Des études subséquentes portant sur le dosage (allant de 104 ufp à 106 ufp) ont démontré qu’une administration en trois fois d’une dose de 105 à 106 ufp de chaque souche vaccinale était optimale.
La dose de 105 ufp pour chaque souche fut donc choisie pour la plupart des essais cliniques. Ces tâtonnements pour trouver le bon dosage peuvent s’expliquer aisément par le fait que les modèles animaux donnent en matière de vaccins, de très mauvais résultats prédictifs pour la transposition chez l’homme.

Une fois le dosage optimal fixé, des études portant sur l’efficacité du vaccin tétravalent ont été menées. Nous ne nous intéresserons qu’aux études majeures, randomisées, contre placebo de phase III.

 

b) Efficacité du RotaShield®

Comme nous le montre le tableau 7, la plupart des études semblent confirmer une réelle protection conférée par le vaccin. On peut dire que l’efficacité relative du RotaShield® se situe, dans les pays développés :
– entre 49% à 68% pour toutes les gastro-entérites à rotavirus ;
– entre 70% et 100% pour les diarrhées sévères ;
– entre 75% et 100% pour la déshydratation.

Années Vaccinés / Placebo Protection contre les diarrhées Déshydratation Hospitalisation
Toutes Modérées Sévères
USA 1992-1994 347 / 348 52% 38% 70% NE NE
USA 1991-1992 305 / 296 64% 59% 82% NE NE
Finlande 1993-1995 1127 / 1146 68% 91% 100% 97% 100%
USA 1989-1990 398 / 385 49% 68% 80% 100% NE
Venezuela 1992-1995 1112 / 1095 48% 47% 88% 75% 70%

NE : Non evalué
Tableau 7 : Résumé des résultats d’efficacité des études randomisées.

 

Cependant, la plupart des études ont eu lieu pendant des infections où G1 était majoritaire. Aussi, la protection contre les autres sérotypes n’a pas été aussi clairement démontrée.

 

c) Effets indésirables

Ces études ont également permis de définir le profil des effets indésirables du RotaShield®, comme nous le montre le tableau 8.

Nombre Température Diarrhée Vomissement
sup 38°C sup 39°C
Venezuela
Vaccin
Placebo
1192
1095
15%
7%
NA
NA
9%
7%
17%
17%
Finlande
Vaccin
Placebo
1184
1197
29%
4%
2%
0.4%
3%
1%
4%
4%
USA
Vaccin
Placebo
398
385
7%
4%
0.25%
0.25%
7%
6%
4%
5%
USA
Vaccin
Placebo
305
296
14%
7%
2.2%
0.6%
8%
10%
7%
7%
USA
Vaccin
Placebo
347
348
21%
6%
2%
1%
7%
6%
6%
7%

Tableau 8 : Récapitulatif des effets indésirables.

 

Sur les 10 000 enfants qui ont reçu le vaccin, on a pu déceler comme effets indésirables majeurs, une augmentation de la température (supérieure à 38°C et supérieure à 39°C), une diminution de l’appétit et de l’activité, ainsi qu’une irritabilité accrue.
Par contre, aucune différence significative n’a été observée dans la survenue de vomissements et de diarrhées.

Au cours des essais cliniques, on a pu constater 5 cas (sur 10 054 enfants ayant reçu le vaccin, soit 0,05%) d’invaginations intestinales non mortelles contre une seule dans le groupe témoin (sur 4 663 soit 0,02%). Cependant, cette différence n’est pas significative. Les cas d’invaginations intestinales qui se sont produits chez les enfants vaccinés ont eu lieu entre J6 et J51 après la dose 2 et 3.
Une invagination intestinale est le déplacement de l’intestin qui se traduit par l’introduction d’une portion d’intestin dans la portion qui lui fait suite, de telle sorte que la deuxième portion soit engainée dans la première, à la manière d’un doigt de gant. L’étiologie est encore inconnue et l’invagination intestinale « naturelle » qui touche environ 70 bébés sur 100 000 chaque année, se produit particulièrement chez les bébés âgés de 3 à 9 mois, avec une prévalence plus grande chez les garçons bien nourris. Elle a pour conséquence de produire une occlusion intestinale qui constitue une urgence médico-chirugicale.


Figure 20 : Radiographie d’une invagination intestinale
A l’issue de ces résultats, les laboratoires Wyeth ont considéré qu’ils étaient en mesure de soumettre une demande de mise sur le marché auprès des autorités compétentes pour les deux principaux marchés pharmaceutiques, à savoir les Etats-Unis et l’Europe.

 

III – Approval letter (AMM) et période de commercialisation

A – Approval letter (AMM américaine)

Le 9 avril 1996, les laboratoires Wyeth déposent une demande d’autorisation de mise sur le marché à la FDA (Food and Drug Administration). Puis, en juillet 1997, une demande d’AMM est déposée au niveau européen pour le vaccin tétravalent, qui serait commercialisé en Europe sous le nom de Rotamune®.

Pour la délivrance de l’autorisation de commercialisation, la FDA est conseillée par le VRBPAC (Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee) composé de 15 membres ayant autorité dans le domaine de l’immunologie, de la pédiatrie et des maladies infectieuses. Il se réunit environ 6 fois par an.
Le 12 décembre 1997, le groupe de travail sur le rotavirus du VRBPAC émet un avis favorable à la délivrance de l’autorisation de commercialisation, qui sera suivi le 31 août 1998 par la délivrance de la FDA Approval Letter, équivalent de l’AMM aux Etats-Unis (voir Annexe I).

Lors de la délivrance de l’autorisation, la FDA demande que soit intégrée à la notice du RotaShield® une mention sur le risque possible d’invaginations intestinales, même si pour le VRBPAC, le lien est plus de nature temporelle que causale.
De plus, la FDA exige des laboratoires Wyeth une étude post-marketing portant sur plus de 20 000 enfants, ainsi que des essais cliniques supplémentaires pour connaître la sécurité du vaccin chez les enfants plus âgés et les possibles interférences avec les vaccins déjà commercialisés.
Enfin, la FDA rappelle que les rapports d’effets indésirables doivent être transmis au VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) qui est un système de surveillance passif des effets indésirables des vaccins.

Malgré tout, la FDA semble alors très enthousiaste : en effet, un de ses membres, Michael A. FRIEDMAN affirme que, grâce au RotaShield®, « on pourra empêcher la survenue des effets les plus sérieux des rotavirus et que même si ces symptômes de l’infection apparaissaient, ces derniers sont moins marqués et sont plus courts. »
Il faut cependant faire remarquer que la vaccination aux Etats-Unis n’étant pas obligatoire, une critique de ce nouveau vaccin aurait réduit les chances de la vaccination contre le rotavirus à grande échelle.

Cet enthousiasme est également partagé par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) puisqu’elle accorde son prix Pasteur en 1998 pour l’initiative en matière de vaccins infantiles à Albert KAPIKIAN et à Ruth BISHOP.

Grâce à des études de pharmaco-économie portant sur le coût des infections dues au rotavirus, on a pu estimer que :
– le prix d’équilibre avec les dépenses médicales se situait à environ 9 $ ;
– celui du coût social à environ 51 $ pour l’équilibre avec le coût global pour la société.
Les laboratoires Wyeth ont pu fixer le prix de vente du RotaShield® à 38 $, permettant ainsi une économie à la société d’environ 123 661 000 $ mais conduisant à un surcoût pour le système de santé américain d’environ 279 022 000 $.
Selon Ronald SALDARINI, président de Wyeth-Lederle, « les pays développés vont devoir payer plus pour un vaccin afin de le rendre accessible pour les pays en voie de développement », car reconnaît-il, le marché américain n’est pas un marché majeur.

 

B – Inclusion dans le programme de vaccination américain

L’inclusion dans le programme de vaccination repose sur plusieurs raisons :
– le taux similaire d’infections à rotavirus dans les pays en développement et les pays industrialisés : la fourniture d’eau propre et une bonne hygiène n’ont pas diminué l’incidence des diarrhées à rotavirus
– aux Etats-Unis, le rotavirus continue à être associé à une haute morbidité en dépit des thérapies disponibles. Ainsi entre 1979 et 1992, on note une diminution de 16% des hospitalisations pour diarrhées.L’immunisation dès les premiers mois de la vie va mimer une primo-infection naturelle en prévenant la plupart des cas sévères de diarrhées et leurs séquelles.L’ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) conseille les CDC (Centers for Disease Control and Prevention) et établit les recommandations en matière de vaccination.
Le 1 février 1998, lors d’un vote préliminaire, l’ACIP recommande l’usage en routine du RotaShield®.
Le 25 juin 1998, l’ACIP donne son accord définitif pour l’usage en routine, avant même l’obtention de l’AMM.
Cette recommandation est publiée le 19 mars 1999. Tout comme la FDA, l’ACIP mentionne les cas d’invaginations dans les recommandations qu’elle a émises, dans un document de près de 23 pages.Ces recommandations ont également été reprises par l’AAP, c’est-à-dire l’Association Américaine des Pédiatres.

 

Le 5 février 1999, l’OMS encourage également vivement l’utilisation d’un vaccin contre le rotavirus dans les pays développés même si elle estime que pour les pays en développement, des études en Afrique et en Asie s’imposent pour s’assurer de l’efficacité dans ces régions avant d’inclure ce vaccin dans leurs programmes nationaux de vaccination.

 

IV – Doutes sur d’éventuels risques et retrait du marché américain du RotaShield®

A – Système américain de pharmacovigilance spécifique aux vaccins

1 ) Le VAERS

Le système américain de vigilance pour les vaccins s’appelle le VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System). Il est placé sous la responsabilité conjointe de la FDA et des CDC, depuis sa création en 1990. Il s’agit d’une surveillance passive s’appuyant, pour récolter les informations concernant les éventuels effets indésirables des vaccins, sur plusieurs acteurs :
– soit par les professionnels de la santé,
– soit les patients ou leurs proches (moins de 5% des 12 000 rapports annuels).Pour ce faire, ces acteurs disposent de deux moyens :
– un formulaire (voir Annexe II),

– un numéro vert joignable 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 depuis 1995.

Ces données sont transmises toutes les semaines à la FDA et aux CDC et sont disponibles 6 semaines plus tard pour le public.A partir de la classification des effets indésirables qu’il réalise, le VAERS a plusieurs objectifs :
– détecter, des effets indésirables non encore rencontrés, une augmentation des effets indésirables, des conditions préexistantes favorisantes, un lot de vaccin avec un nombre inhabituel d’effets indésirables ;
– fournir une estimation chiffrée des effets indésirables pour chaque vaccin selon l’âge du vacciné.Cependant, le VAERS ne peut que fournir des hypothèses, qu’il convient par la suite de vérifier par des études plus poussées. En effet, il existe une sous-estimation des effets indésirables de par le caractère passif du VAERS, d’autant plus lorsque le lien de causalité n’est pas encore établi.

 

2 ) Les CISA et le VSD

Afin de vérifier les hypothèses du VAERS, il faut des études qui répondent à 3 types de questions :
– le vaccin a-t-il pu provoquer l’effet indésirable ?
– le vaccin a-t-il provoqué l’effet indésirable ?
– le vaccin provoquera-t-il à nouveau l’effet indésirable ? En effet, avec les données du VAERS, on ne connaît pas le dénominateur du risque, à savoir le nombre de doses administrées. De plus, on ne connaît pas la prévalence « naturelle » de l’évènement indésirable ou de la maladie.

Pour ce faire, il existe aux Etats-Unis, deux structures :
– les Clinical Immunization Safety Assessment Centers (CISA). Ils ont en charge la surveillance de patients sélectionnés pour les symptômes ou les diagnostics suggérant un effet indésirable nouveau, l’évaluation des cas standardisés avec des examens de laboratoires ;
– le Vaccine Safety Datalink (VSD) qui réalise des études de phase IV de surveillance dans un échantillon de population regroupant 100 000 personnes. Le VSD donne accès à des données permettant d’établir la preuve de la causalité.

 

B – Suspension temporaire de la commercialisation du RotaShield®

1 ) Données issues du VAERS

A la mi-mai 1999, la FDA en se basant sur les rapports d’effets indésirables concernant le RotaShield®, et plus particulièrement après les 9 premiers cas d’invaginations intestinales, a demandé au laboratoire Wyeth de lui communiquer tout nouveau cas d’invagination dans les 15 jours suivant la réception de la déclaration.

Ainsi, entre le 1er septembre 1998 et le 7 juillet 1999, les CDC par le VAERS ont pu dénombrer 15 cas d’invaginations survenues chez des enfants vaccinés, confirmées par une radiographie. Ces rapports ont eu lieu entre le 21 novembre et le 24 juin. Treize ont développé une invagination après leur première dose et 12 dans la semaine qui suivit l’administration d’une des 3 doses du vaccin. Huit enfants ont eu besoin d’une résection chirurgicale. L’âge médian des patients était de 3 mois (de 2 à 11 mois). Dix étaient des garçons.

L’ensemble de ces données est regroupé dans le tableau 9.

Etat Age (mois) Sexe Dose Nombre de jours
après administration
Californie 7 Garçon 2 4
Californie 4 Fille 2 14
Californie 3 Garçon 1 3
Californie 5 Garçon 1 59
Colorado 4 Fille 1 4
Colorado 3 Garçon 1 5
Kansas 2 Fille 1 5
Missouri 11 Garçon 1 5
New York 3 Fille 1 5
New York 2 Garçon 1 3
Caroline du Nord 4 Fille 1 4
Pennsylvanie 6 Garçon 1 3
Pennsylvanie 2 Garçon 1 4
Pennsylvanie 2 Garçon 1 29
Pennsylvanie 3 Garçon 1 7

Tableau 9 : Description des 15 cas d’invaginations intestinales rapportés au VAERS à la date du 15 juillet 1999.

Etant donné que le nombre de doses distribuées était de 1,5 million, on s’attendait à 14 à 16 invaginations par pur hasard. Or, on a actuellement 15 cas recensés. Cependant, comme le VAERS est un système de vaccinovigilance passif, il était à craindre que le nombre d’invaginations intestinales ait été sous-estimé.
Aussi, les CDC se sont appuyés sur des résultats préliminaires d’autres études pour essayer d’infirmer ou de confirmer le lien de causalité entre le vaccin et cet effet indésirable.

 

2 ) Données issues d’autres études

a) Etude du Northern California Kaiser Permanente Health Maintenance Organization

Afin de vérifier la causalité, une analyse préliminaire de l’étude post-AMM en cours au Northern California Kaiser Permanente (NCKP), mise en place à la demande de la FDA lors de la délivrance de l’Approval Letter, a été effectuée.

Ainsi, au NCKP, entre le 1er décembre 1998 et le 10 juin 1999, 9 cas d’invaginations intestinales, confirmés par radiographie chez l’ensemble des enfants suivis ont été recensés. Parmi ces 9 cas, 3 avaient été vaccinés et ont développé leur invagination intestinale à J3, J15 et J58. Durant cette même période, 16 627 doses ont été utilisées sur 9 802 enfants.
A partir de ces données, le taux d’invaginations a été évalué à 45 pour 100 000 enfants-années chez les non-vaccinés et 125 pour 100 000 enfants-années chez les vaccinés. Le taux d’invagination était de 219 pour 100 000 enfants-années si on considérait les 3 semaines suivant l’administration du vaccin et il s’élevait à 314 pour 100 000 enfants-années si on ne s’intéressait qu’à la semaine qui suivait l’administration du vaccin.
Les vaccinés avaient un risque supérieur mais le risque n’était pas statistiquement significatif (p=0,39). Le risque relatif était de 1,9.

 

b) Département de la Santé du Minnesota

Au Minnesota, entre le 1er octobre 1998 et le 1er juin 1999, 62 916 doses ont été distribuées par les laboratoires Wyeth. Dix-huit cas d’invagination confirmés par radiographie ont été répertoriés entre le 1er novembre 1998 et le 30 juin 1999. Cinq de ces 18 invaginations eurent lieu chez des vaccinés, parmi lesquels 4 ont nécessité une intervention chirurgicale.
Deux des ces invaginations se sont produites après la première dose, 2 après la deuxième et 1 après la troisième.
L’invagination s’est produite 6 jours après l’administration pour deux enfants, 7, 10 et 14 jours après pour les 3 autres.
Le taux d’invaginations sur la première semaine est de 292 pour 100 000 enfants-années. Cependant, la présentation de ce résultat, de par la complexité du concept d’enfant-année, peut laisser penser qu’au total, on attend 292 cas d’invaginations pour 100 000 chaque année. Il n’en est rien, puisque cette évaluation n’a comme unique intérêt que de souligner la plus grande fréquence d’invagination survenue lors de la première semaine suivant l’administration du vaccin.

Ces deux analyses préliminaires ont donc toutes conclu à une augmentation assez importante du risque d’invagination après l’administration du RotaShield®. Néanmoins, il convient de prendre ces données avec une extrême précaution car il s’agit de données préliminaires qui permettent uniquement de s’interroger sur le lien entre le vaccin et les invaginations intestinales.

 

3 ) Conséquences de ces études

Aussi, le 15 juillet 1999, Wyeth et les CDC ont constaté, que les données actuelles ne permettent pas de conclure sur le lien entre invagination et le vaccin. Cependant, les cas rapportés posent des questions et appellent à des études supplémentaires.
Aussi, comme la saison du rotavirus commençait 4 mois plus tard, les laboratoires Wyeth et les CDC ont recommandé la suspension de l’administration du vaccin aux enfants devant recevoir une dose de RotaShield® d’ici novembre 1999, y compris ceux ayant déjà reçu une ou plusieurs doses.
Les CDC conseillent aux parents de consulter un médecin si leur enfant vacciné venait à présenter des signes d’invagination intestinale.

De son côté, Wyeth a donc décidé de :
– suspendre temporairement l’envoi de vaccins ;
– envoyer une lettre à tous les médecins américains pour fournir de l’information détaillée selon les données des CDC ;
– mettre en place une étude multi-états en collaboration avec les CDC, avec espoir que des résultats seraient disponibles d’ici 3 à 4 mois ;
– continuer à analyser l’étude post-marketing. De plus, les laboratoires Wyeth pensent que l’utilisation du RotaShield® pourrait et devrait reprendre avant la période de prévalence maximale des infections à rotavirus, c’est-à-dire en hiver.

Ils évaluent d’ores et déjà à près de 53 millions de dollars la suspension temporaire de commercialisation et estiment que plus de 1,5 millions de doses ont été administrées à environ 800 000 enfants entre le 1er septembre 1998 et le 7 juillet 1999.
De même, l’AAP (American Association of Pediatrics) attire l’attention sur le fait que ces résultats doivent être considérés comme préliminaires et soulignent que l’invagination survient à un âge plus précoce chez les vaccinés.L’AAP recommande :
– de suspendre l’administration du vaccin ;
– d’informer les parents des enfants ayant reçu le vaccin dans les 3 semaines de contacter leur médecin si des signes ou des symptômes compatibles avec une invagination intestinale sont observés ;
– de déclarer tous les cas d’invagination au VAERS s’ils surviennent après l’administration du vaccin par téléphone au 800 822 7967 ou par internet : http://www.fda.gov/ober/vaers/report.htm.

 

C – Retrait du RotaShield®

1 ) Conclusion des données en octobre 1999

Pendant cette suspension totale de l’administration de RotaShield® pour tous les enfants américains, des études plus poussées ont été lancées pour vérifier s’il existait réellement un lien de causalité entre l’administration du vaccin et le développement d’invagination intestinale. De par la médiatisation de ce retrait et l’attention des médecins attirée sur ce sujet, on assiste à une augmentation importante du nombre de déclarations d’effets indésirables concernant ce produit : environ 57% à partir de juillet 1999. Cette hausse des rapports d’effets indésirables se concrétise par une explosion du nombre d’appels sur le numéro vert du VAERS. Ainsi ceci laisse penser que jusqu’à présent, le problème des invaginations intestinales et plus globalement celui des effets indésirables avait été sous-estimé.


Figure 21 : Nombre de cas d’invaginations déclarés au VAERS par quinzaine du 16 décembre 1998 au 31 décembre 1999. D’après L.R. ZANARDI et coll.
Au début d’octobre 1999, c’est près de 101 cas d’invaginations confirmés qui ont été reçus par le VAERS. Selon Lynn ZANARDI et John LIVENGOOD, seuls 57 enfants avaient reçu le vaccin ; parmi ces enfants, 29 ont nécessité une intervention chirurgicale, 7 ont subi une résection et une fillette de 5 mois est morte en attendant les secours.
La difficulté majeure de ces déclarations est le fait que 75% des vaccinés avaient également reçu le vaccin contre la diphtérie, le tétanos, et la coqueluche ; 60% celui contre Haemophilius influenzae type b et 58% le vaccin inactivé contre la poliomyélite.

Deux analyses de séries de cas ont été conduites par le National Immunization Program. Les résultats préliminaires présentés en octobre 1999 à une conférence de l’ACIP, indiquaient que le risque relatif d’invagination intestinale était de 1,6 à 1,8 après la vaccination. De plus, pendant la période de 3 à 7 jours après la première dose, le risque était augmenté de 19 à 25 fois. Le risque était de 7 fois supérieur pour la période J8 à J14.
Pour la deuxième dose, le risque d’invagination est augmenté d’environ 13 fois durant la période J3 à J7.
Les résultats préliminaires d’une étude sur une cohorte à partir des données du VSD indiquent également une augmentation du risque d’invagination intestinale. Cette analyse démontre comme les précédentes une plus grande incidence d’invagination durant la première semaine suivant la vaccination.

Ainsi donc, les résultats préliminaires de ces trois études indiquaient une augmentation du nombre d’invaginations intestinales. Il convient cependant de préciser qu’il ne s’agit que de résultats préliminaires et qu’il est nécessaire de considérer ces résultats avec beaucoup de prudence.

Il est donc normal de n’avoir pu détecter cet effet indésirable pendant les essais cliniques car avec les 10 000 enfants ayant reçu le RotaShield®, on ne pouvait prévoir l’association puisque le risque excédentaire était de 1 pour 5 000 enfants vaccinés.
Pour avoir 50% de chance de prévoir cet effet indésirable, il aurait fallu une taille d’échantillon de 100 000 sujets et pour 90%, il aurait fallu plus de 250 000 sujets !
D’après les différentes données, on aurait pu s’attendre à 1 200 cas potentiels supplémentaires d’invaginations intestinales par an dues au RotaShield®.

 

2 ) Conséquences de ces résultats

Suite à ces données, l’ACIP conclut que la fréquence des invaginations intestinales était significativement augmentée durant les deux semaines suivant l’administration de RotaShield®. Elle retire donc sa recommandation, en estimant cependant que cette relation mérite des études plus approfondies. Elle est suivie quelques jours plus tard par l’AAP qui va dans le même sens.

Le retrait définitif du RotaShield® sera annoncé aux professionnels de santé par une lettre le 14 octobre 1999 (voir Annexe III), quelques jours avant la publication des nouvelles recommandations de l’ACIP et de l’AAP qui n’incluent plus le RotaShield® dans le calendrier vaccinal. Ce retrait est une conséquence directe de l’exclusion du vaccin du calendrier vaccinal aux Etats-Unis, car peu de vaccins sont rentables s’ils ne sont pas inclus dans ce calendrier.

Depuis lors, le RotaShield® n’est donc plus commercialisé mais il détient toujours l’Approval Letter (AMM) aux Etats-Unis.
Entre temps, le Rotamune® avait obtenu son AMM européenne (voir Annexe IV). Mais suite à la suspension du RotaShield® aux Etats-Unis, les laboratoires Wyeth ont décidé de mettre en attente toutes les opérations visant à lancer le vaccin sur le continent européen.
Le 2 novembre 2000, les laboratoires Wyeth ont fait part à l’EMEA de leur retrait du marché américain du RotaShield®. Contrairement à la FDA, l’EMEA a décidé de retirer son AMM le 22 janvier 2001 (voir Annexe V).

 

Deuxième partie : les suites de la très courte vie du RotaShield®

I – Que disent les nouvelles études réalisées depuis le retrait

A – Fréquence des invaginations intestinales en dehors du contexte vaccinal

Afin d’évaluer l’effet du RotaShield® sur le nombre d’invaginations intestinales, il est indispensable de le comparer au taux d’invaginations en dehors du contexte vaccinal.
Mais la difficulté essentielle à laquelle sont confrontés les scientifiques est que le nombre d’invaginations avant l’introduction du RotaShield® aux Etats-Unis n’était pas connu. De plus, on ne peut pas dire quel aurait été le nombre d’invaginations au cours de la période d’utilisation du vaccin si ce dernier n’avait pas été commercialisé.

Certains auteurs comme R.I. GLASS estiment que le taux d’invaginations aux Etats-Unis se situe entre 37 et 74 pour 100 000 enfants chaque année.
L. SIMONSEN et coll. estiment que le taux d’invagination chez les enfants de moins d’un an était de 45 pour 100 000 en 1993-1994 et 31 pour 100 000 pour 1998-1999.
U. PARASHAR et coll. fixent cet intervalle entre 18 et 56 pour 100 000 enfants par année, en se basant sur différentes bases de données et sur différents Etats.

Population Indiana Californie Géorgie
Caucasienne 27 pour 100 000 35 pour 100 000 26 pour 100 000
Noire 50 pour 100 000 32 pour 100 000 30 pour 100 000
Autre (asiatique, indienne, …) 217 pour 100 000 112 pour 100 000 240 pour 100 000

Tableau 10 : Estimation des invaginations intestinales en fonction de l’origine des populations. D’après U.D. PARASHAR et coll.

 

De plus, comme le montre le tableau 10, l’incidence est très nettement supérieure pour les populations dont les origines ne sont ni caucasiennes, ni noires (comme par exemple asiatiques ou indiennes).

Selon les sources, on peut assister ou non à un déclin significatif du nombre d’hospitalisations pour invaginations intestinales au cours des 20 dernières années. De même, selon les pays, il semble que le nombre d’invaginations ne suive pas la même évolution ; ainsi il est en augmentation en Chine, au Ghana ou dans les Antilles, mais en diminution en Ecosse ou au Nigeria.

Comme on a pu le remarquer, le risque d’invagination varie beaucoup et donc le risque attribuable au RotaShield® s’en trouve grandement affecté.

De plus, la mortalité liée aux invaginations intestinales dans les pays développés est de l’ordre de 0,3% contre parfois plus de 54% dans certains pays en développement. Cependant, dans ces pays, l’incidence serait moindre. A titre d’exemple, le Venezuela estime à 24 le nombre d’hospitalisations pour 100 000 enfants chaque année, le Pérou à 12 cas pour 100 000 enfants par an, le Brésil à 3,5 pour 100 000 enfants par an. Plus généralement, on estime le taux d’invaginations intestinales à 20 pour 100 000 enfants par an dans les pays en développement, ce qui est plus faible que dans les pays développés.

 

B – Une causalité admise mais à une fréquence moindre

1 ) Résultats définitifs des études des CDC

Les résultats préliminaires des études des CDC qui ont conduit au retrait du RotaShield® ont été confirmés par les résultats définitifs. Ils ont démontré un lien de causalité entre les invaginations intestinales et le vaccin, qui induisait 1 cas pour 5 000 à 10 000 vaccinés.

Ainsi, P. KRAMARZ et coll ont réalisé une étude rétrospective sur 10 « managed care organisations », représentant 12% des enfants de moins d’un an des Etats-Unis. 91 371 enfants ayant reçu 56 253 doses du vaccin ont été retenus. Parmi ces enfants, 67 cas d’invaginations ont été mentionnés mais seulement 60% ont été confirmés.
Chez les enfants de moins de 12 mois, on avait 25 cas pour 100 000 enfants-années avec un pic à 63 cas pour 100 000 enfants-années pour les vaccinés de moins de 8 mois.
Neuf des 40 cas confirmés ont reçu le RotaShield®, le risque était en réalité 3 fois supérieur chez les vaccinés. On aurait donc un cas d’invagination causée par le vaccin pour 11 073 enfants vaccinés.
Le risque relatif entre le 3ème et le 7ème jour après l’administration de la première dose était de 30,39 (!), et entre le 8ème et le 14ème jour, il était de 4,57.

Une étude menée par T. MURPHY et coll. a également été conduite sur 19 Etats américains, mentionnés sur la carte ci-dessous.


Figure 22 : Etats dont les données ont été analysées dans l’étude de T. Murphy et coll.
 

Cette étude, démarrée le 27 mai 1999, utilise les données entre le 1er novembre 1998 et le 30 juin 1999.
429 cas d’invaginations ont été retenus, parmi lesquels 74 avaient été vaccinés, soit 17,2%.
Le risque ajusté entre le 3ème jour et le 14ème jour suivant la réception d’une dose est de 10,6 ; le risque augmente à 21,7 lorsqu’il s’agit de la première dose.
Cette étude conclut qu’annuellement, il y a 1 291 cas d’invaginations aux Etats-Unis et que le vaccin aurait induit entre 361 et 732 cas lors d’une utilisation universelle, soit une augmentation comprise entre 28% et 56,7%.
Ainsi, entre 1 vacciné sur 9 474 et 1 vacciné sur 4 670 aurait eu une invagination causée par la vaccination.

Les résultats préliminaires de ces deux études avaient été utilisés pour justifier l’arrêt de la recommandation des CDC en octobre 1999 qui avait alors conduit au retrait du RotaShield®. Nous les avions évoqués dans la partie précédente.
Cependant, ces résultats ont été remis en cause par deux études auxquelles nous allons nous intéresser.

 

2 ) Deux études remettant en cause la fréquence des invaginations intestinales.

H.G. CHANG et coll. ont utilisé les données de l’Etat de New York. Ainsi, entre 1989 et 1999, ils ont pu constater un déclin de l’incidence des invaginations intestinales, passant de 64 pour 100 000 en 1989 à 39 pour 100 000 en 1998.

Selon ces données, un enfant sur 2 600 va développer naturellement une invagination avant l’âge de 1 an.

Soixante dix-huit cas d’invaginations ont eu lieu pendant la période précédant la commercialisation contre 81 pendant la période 1998-1999, alors même que 21% des enfants ont été vaccinés. On a donc au final 3 invaginations en excès.
Dans l’étude, on a comparé cette augmentation du nombre d’invaginations à deux données.

Tout d’abord, une étude prévoyait un risque relatif de 1,8. On pouvait dès lors s’attendre à 12 cas d’invaginations supplémentaires dans l’Etat de New York, ce qui contraste avec les 3 cas supplémentaires constatés.

Par contre, en utilisant l’estimation du National Immunization Program (NIP) que 1 vacciné tous les 12 000 aurait une invagination causée par le RotaShield®, on pouvait s’attendre à 5 cas d’invaginations dans l’étude. Aussi, l’augmentation constatée dans l’Etat de New York n’est pas significativement différente de celle prévue par le NIP.

Ainsi, la différence entre les 2 périodes, avant et pendant la commercialisation suggère que si un lien causal existe, il est très faible. L’étude n’a pas montré une nette augmentation du nombre d’invaginations après l’introduction du RotaShield®.

Une deuxième étude, menée par L. SIMONSEN et coll. a été conduite chez les enfants de moins d’un an sur 10 Etats américains.

Ainsi, selon leurs modélisations, 254 enfants de moins d’un an ont été admis à l’hôpital pour invagination pendant la période d’utilisation du vaccin, contre une moyenne de 296 dans les années précédentes.
Mais si on considère les enfants en âge de se faire vacciner, c’est-à-dire dont l’âge est compris entre 45 jours et 210 jours, on a une augmentation du risque de 1% par rapport aux années précédentes (le risque attribuable est de 1 pour 302 000) par contre avec une autre méthode, on a un risque attribuable de 1 pour 66 000 voire 1 pour 59 000 (soit 4 à 6 cas sur l’échantillon). Avec les données des CDC, on aurait donc in fine, pour l’ensemble des Etats-Unis, entre 27 et 122 cas supplémentaires.
Ainsi, cette étude n’a pas été capable de détecter une augmentation majeure des invaginations intestinales, au mieux entre 1% et 4% de hausse, qui contraste avec les 23% à 100% selon les premières estimations des CDC.

Ces résultats pourraient s’expliquer par le fait que, par un mécanisme encore inconnu, les cas d’invaginations intestinales qui se produisaient après l’administration du vaccin se produisaient chez des enfants qui auraient ultérieurement subi une invagination intestinale.

On peut interpréter cette constatation par le fait que le vaccin ne faisait que déclencher plus tôt l’invagination intestinale. En effet, en comparant les âges des invaginations, on a pu constater que même avec une diminution non significative de leur nombre, l’âge de survenue était plus bas, comme nous pouvons le voir sur le figure 23.


Figure 23 : Nombre d’hospitalisations pour invagination intestinale par âge pendant la période de disponibilité du Rotashield® et la période la précédant dans 10 états américains. Adapté de L. SIMONSEN et coll.
Cependant, les conclusions de cette dernière étude ont été contestées par plusieurs scientifiques.

Pour conclure sur ce lien de causalité, un panel d’experts fut réuni ; il a conclu qu’il existait un lien entre le RotaShield® et les invaginations intestinales. Un consensus parmi les experts américains a été trouvé pour évaluer, en septembre 2001, le risque à environ 1 pour 10 000 vaccinés, chiffre qui contraste avec les résultats initiaux avancés par les CDC (de 1 pour 2 500 à 1 pour 5 000 vaccinés). Par contre, pour l’OMS en juin 2001, ce risque était évalué comme étant nettement inférieur aux estimations américaines puisqu’elle donnait une estimation de 1 cas d’invagination intestinale supplémentaires tous les 12 000 à 56 000 vaccinés.

Ils ont également évalué quel serait le risque acceptable. Selon eux, il se situerait à environ 20 morts pour 5 000 enfants sauvés.

Afin d’améliorer la détection de problèmes à partir des données du VAERS, de nouvelles méthodes statistiques ont été élaborées pour distinguer très clairement un problème similaire avec un nombre limité de déclarations. Ainsi, la méthode EBGM (Empirical Bayesian Geometric Mean) a pu rétrospectivement identifier le signal de façon formelle avec seulement les 4 premières déclarations reçues au VAERS !

 

C – Une étiologie encore inconnue

Bien que les invaginations intestinales soient la cause la plus courante d’obstructions intestinales chez les enfants de moins de 2 ans, 90% des cas sont décrits comme idiopathiques, ce qui souligne que l’étiologie de l’invagination intestinale est encore inconnue.
Pour les 10% restants, on peut expliquer ce phénomène par la présence de polypes, de lymphomes ou de diverticules de Meckel.

On pense cependant que le point de départ est une hypertrophie des ganglions lymphatiques infectés.
Certains scientifiques ont pu reproduire une invagination chez l’animal en injectant un lipopolysaccharide bactérien, ce qui a sans doute conduit à un trouble de la mobilité gastro-intestinale. Aussi, la nature toxique de NSP4 et les propriétés antigéniques de VP4 et de VP7 en font les 3 principales protéines suspectes pour une hypothèse virale du développement des invaginations.

Des études très controversées avaient conclu que le rotavirus ainsi que l’adénovirus étaient des causes d’invagination intestinale. Car pour la majorité des auteurs, l’absence de saisonnalité des invaginations intestinales indique que l’infection bactérienne ou virale n’est pas suffisante pour induire une invagination. Il semble que l’alimentation joue un rôle dans l’étiologie, puisque les nourrissons bien nourris ont un risque supérieur. Néanmoins, les facteurs de risque sont eux aussi très mal connus.

Il reste cependant que plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer le lien de causalité, dont certaines n’ont pas encore été démontrées :
– les rotavirus causent des invaginations intestinales chez les enfants prédisposés ce qui conduirait à la conclusion que tous les vaccins auront le même problème d’effets indésirables ;
– les infections virales provoquent des hyperplasies qui peuvent être des facteurs de risque ;
– les infections à rotavirus provoquent chez tous dans une très faible proportion des invaginations intestinales ;
– l’inoculum était trop élevé (effet bolus). Il semble cependant qu’avec les résultats de la souche d’origine bovine WC3 ou ceux de souches inactivées simiennes, on n’observe pas d’augmentation de la fréquence des invaginations intestinales. On peut donc émettre une autre hypothèse qui voudrait que l’invagination soit liée à une seule souche.

Pour Paul OFFIT, comme les invaginations se sont majoritairement produites 3 à 7 jours après l’administration de la dose, cela suggère que l’invagination soit liée à la réplication virale.
Mais ces explications ne sont encore que des hypothèses et on peut dès lors se poser la question de savoir si l’invagination intestinale est une caractéristique des vaccins candidats hétérospécifiques auquel cas on risquerait de retrouver ce problème avec les vaccins de souche bovine.
Car devant la difficulté de comprendre la pathogenèse de la plupart des effets indésirables des vaccins, les essais cliniques devront démontrer l’absence de risque d’invagination intestinale chez les vaccinés, car jusqu’à présent, il n’existe pas de modèles animaux acceptables pour l’invagination intestinale induite par le vaccin.
Aussi, plusieurs propositions ont été émises pour tenter d’éliminer ce risque pour les vaccins de nouvelle génération :
– une administration nasale de virus vivant(s) ;
– une administration non orale de vaccins inactivés ;
– un virus vivant autre que simien ;
– un titre plus faible.

Comme nous venons de le voir, de nombreuses études ont été menées à la suite du retrait du RotaShield® pour savoir s’il existait ou non un lien entre le vaccin et les invaginations intestinales et si tel était le cas, quel était son risque relatif et sa cause.
Cependant, force est de constater que toutes ces nouvelles analyses ont également permis de maintenir dans la mémoire collective, au moins des scientifiques et des médecins, le retrait du RotaShield®.
Le fait que le risque relatif soit revu à la baisse constitue un point positif, mais il convient de souligner qu’en règle générale, les individus ont tendance à considérer le risque le plus élevé pour faire leur choix. Aussi, les estimations que certains parents ou médecins prendront en compte lors de la décision de vaccination d’un enfant contre le rotavirus, risquent d’être celles datant du retrait, à savoir les plus alarmistes.
Enfin, le fait que l’étiologie de l’invagination intestinale associée au RotaShield® demeure inconnue renforce l’appréhension du risque vaccinal.

 

II – Conséquences sur la mise sur le marché d’un vaccin contre le rotavirus dans les pays du Tiers Monde

A – Un problème éthique

Suite au retrait du RotaShield® aux Etats-Unis, une question éthique s’est posée : peut-on accepter que le vaccin puisse être mis à la disposition des pays en développement ?

En effet, comme nous l’avions souligné dans la première partie, la mortalité due au rotavirus se concentre essentiellement dans les pays en développement. Il est légitime de se demander si on peut mettre sur le marché un vaccin refusé aux Etats-Unis pour des problèmes de sécurité, dans des pays où les conséquences des pathologies sont les plus importantes, ce qui pourrait se traduire par l’acceptation d’une différence dans les degrés de qualité demandés selon les populations.
Face à cette question épineuse, on peut distinguer deux camps.

 

1 ) Les partisans de l’introduction du RotaShield®

On peut se demander si les standards de qualité et de sécurité américains peuvent et doivent être imposés dans les pays en développement.
Car comme le souligne certains comme Charles WEIJER, même en considérant le pire des cas, à savoir une mortalité de 25% en cas d’invagination intestinale, l’utilisation du vaccin peut, au pire, causer entre 2 000 et 3 000 morts par an. Il est indispensable de mettre en balance ce chiffre avec les 1,4 millions à 3,2 millions de vies sauvées en 5 ans, temps nécessaire pour qu’un nouveau vaccin soit disponible ! Car pour les pays en développement, il est plus que probable que les bénéfices dépassent largement les risques, puisqu’actuellement, chaque jour, un peu moins de 2 000 enfants meurent à cause du rotavirus, ce qui représente en une journée l’ensemble des pertes dues aux invaginations intestinales en une année entière ! Et ce d’autant plus que les résultats du Venezuela apparaissaient très prometteurs.
Pour Bernard IVANOFF, responsable à l’OMS de la coordination du développement du vaccin contre les maladies diarrhéiques, il convient de se poser deux questions éthiques :
– est-il éthique d’utiliser dans les pays en développement un vaccin retiré du marché par les autorités de santé américaines et par Wyeth ?
– est-il éthique de ne pas utiliser un vaccin dans les pays en développement que nous pensons efficace pour réduire la mortalité ?

Ainsi, pour l’OMS, l’inaction au regard de la situation est inacceptable et on devrait procéder à des essais dans les pays en développement, car dans ces pays, les thérapies de réhydratation ne sont pas souvent mises en place, principalement pour des raisons financières.De plus, comme Roger GLASS le souligne : « nous étions prêts d’avoir quelque chose ?RotaShield®? de merveilleux pour les enfants des pays pauvres mais est-ce que les pays en développement accepteront un vaccin qui a été rejeté par les Etats-Unis pour un problème de santé ? ». En effet, car non seulement une question éthique se pose aux décideurs, mais il faut également tenir compte de l’acceptabilité de ce vaccin aux yeux des populations locales. Car même si les histoires sur la sécurité des vaccins y sont rares dans les médias, elles n’en sont pas moins inconnues.Ainsi donc, pour ce camp, le problème est suffisamment grave pour requérir l’utilisation d’un vaccin avec un effet indésirable rare. Bien sûr, si les vaccins en développement montraient un meilleur profil en termes de qualité, ils seraient alors adoptés dès leur autorisation de mise sur le marché.
En tout cas, il existe des exemples qui nous montrent que des vaccins peuvent toujours être utilisés même s’ils ne sont plus utilisés dans les pays développés comme par exemple le vaccin oral contre la poliomyélite, encore utilisé dans les pays en développement.

Les partisans de l’utilisation du vaccin s’appuient donc sur une balance avec un net avantage pour les pays en développement.

 

2 ) Les partisans d’un vaccin sûr

Pour d’autres, il est inacceptable d’officialiser à ce point une différence de qualité et par la même de la valeur de la vie humaine entre les pays développés (principalement les Etats-Unis) et les pays pauvres.
On pourrait craindre de la part des médias, des titres du style : « Pas assez sûr pour les Américains mais acceptable pour les Bengali ». En effet, les parents ne connaissent pas intuitivement le risque absolu pour leur enfant d’avoir une maladie rotavirale sévère, mais ils sauront que le vaccin comporte un risque.

Car non seulement, l’utilisation du vaccin ne serait pas immédiate, puisque comme le demandait l’OMS, il devait d’abord être testé dans les différents pays, mais en plus il n’est pas assuré que les laboratoires Wyeth fourniront leur vaccin sur un marché qui pourrait s’avérer peu rentable. De plus, il est à prévoir qu’ils auront une grande difficulté pour obtenir des autorisations de tests suite à la décision américaine. Enfin, la future disponibilité de nouveaux vaccins contre le rotavirus que nous verrons plus tard, donne à ces pays une priorité dans les études.

 

B – L’efficacité du RotaShield® dans les pays en développement

Au cours des différentes études sur les différents candidats vaccins, on a pu constater que généralement les résultats étaient moins bons dans les pays en développement.

C’est pourquoi l’OMS a recommandé dès l’autorisation de mise sur le marché du RotaShield®, la réalisation d’études supplémentaires en particulier en Afrique et en Asie, afin de vérifier que le vaccin possède bien l’efficacité prévue. En effet, les résultats positifs de l’essai au Venezuela sont à nuancer avec ceux négatifs obtenus au Brésil et au Pérou.
Cette recommandation s’est trouvée renforcée avec le retrait du marché américain du RotaShield® et par le fait qu’on semble assister à l’émergence de souches comme G9 ou G5 non couvertes par le vaccin, comme lors d’études réalisées au Paraguay ou en Inde.
Pour pallier à cet éventuel problème, les équipes du NIAID ont mis au point des réassortants à partir de MMU-18006, pour les génotypes G5, G8, G9 et G10.
Le retrait du RotaShield® a donc coupé court aux espoirs des organisations non gouvernementales ainsi qu’à certaines des études qui avaient été prévues en Inde et en Afrique du Sud. Par contre, d’autres études ont été maintenues comme au Bangladesh, où un essai en double aveugle rassemblait 120 enfants. Cet essai a démontré que 87% des vaccinés ont eu une réponse immunitaire, mesurée par les immunoglobulines A ou les anticorps anti-RRV après la vaccination, contre 32% pour les enfants ayant reçu le placebo. On a donc conclu que le RotaShield® était aussi immunogénique que lors des essais dans les pays développés.

Afin de pallier à ce problème pour tester l’efficacité du RotaShield® mais surtout pour les nouveaux vaccins, GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunisation) et le Vaccine Fund ont investi à travers une organisation américaine, le PATH (Program for Appropriate Technology in Health) près de 30 millions de dollars, pour aider à la sélection de vaccins candidats et pour organiser des essais cliniques dans les pays en développement. Ce programme favorisera une introduction rapide des meilleurs vaccins dans les pays en développement, où se rencontrent des problèmes de nutrition, des co-infections avec d’autres éléments pathogènes et des réponses immunitaires affaiblies.

Cependant, avec la prochaine mise sur le marché des nouveaux vaccins, la question de l’utilisation immédiate du RotaShield® perd de son intérêt.

 

C – Le prix des vaccins contre le rotavirus

1 ) Un obstacle majeur à l’accessibilité

Lors de l’introduction du RotaShield® sur le marché américain, de nombreux experts internationaux ont jugé son prix comme étant un frein majeur pour son utilisation dans les pays en développement.

En effet, dans les pays développés comme les Etats-Unis, les enfants reçoivent les vaccins pour prévenir 11 maladies contre 6 à 7 dans les pays en développement.
Or cette différence dans la politique vaccinale s’explique en grande partie d’un point de vue économique.
Ainsi, les prix des nouveaux vaccins ont tendance à augmenter en raison des coûts croissants de la recherche et développement. Or, on estime que dans ces pays, la dépense totale de santé annuelle pour les enfants se situe entre 5$ et 20$. Ainsi, les pays auraient alors soit le choix de continuer à vacciner leur population selon le schéma actuel ou soit de les vacciner uniquement contre le rotavirus.

Cette question de l’accessibilité des pays pauvres peut en partie être réglée par l’émergence de nouveaux acteurs comme GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunisation) qui vont sans doute améliorer la solvabilité des Etats en matière d’achats de vaccins, en leur proposant des partenariats, des prêts ou des dons.
Ces nouveaux acteurs qui s’ajoutent aux organismes traditionnels tels que l’UNICEF vont également permettre de diminuer les prix en regroupant les achats lorsqu’un marché est peu important : en effet, les Etats-Unis représentent 40% du marché mondial, l’Europe 30% et le reste du monde 30% (qui comprend le Japon, l’Australie, donc pas uniquement les pays en développement). Pourtant, la cible potentielle des vaccins contre le rotavirus dans les pays en développement est la cohorte annuelle de naissances mondiales soit 130 000 000 nouveaux nés par an !
De plus, le programme élargi de vaccination (PEV) de l’OMS fournit en vaccin près de 80% des enfants dans le monde, mais étant donné sa capacité financière, le prix élevé du vaccin rend son inclusion dans le PEV très limitée. Des retards d’introduction de vaccin ont déjà existé pour des problèmes de financement dans le PEV.

Une autre pratique des laboratoires pharmaceutiques, à savoir le système des prix différenciés, pourrait permettre d’accroître l’accessibilité des produits, tout en augmentant l’utilité sociale d’un prix élevé dans les pays riches. Ainsi, pour Ronald SALDARINI, président de la compagnie Wyeth-Lederle, « les pays développés vont devoir payer plus pour un vaccin afin de le rendre accessible pour les pays en voie de développement ».
Cependant malgré ces déclarations, il est peu probable que Wyeth ait eu la volonté de diminuer ses prix dès le lancement, car plusieurs de ses concurrents étaient également en phase II et III du développement de leur vaccin contre le rotavirus.

 

2 ) Une baisse des prix au fil du temps

Afin de schématiser ce processus, on peut répartir les pays en 4 groupes, en fonction de leur niveau de richesse. Ainsi, les pays du groupe A sont parmi les plus pauvres et ceux du groupe D les plus riches. Lors de l’introduction du vaccin, seuls les pays de la bande D pourront avoir accès à l’immunité. Puis, on assistera à une diminution du prix comme ce fut le cas pour le vaccin contre l’hépatite B (dont le prix a été divisé par 100 en 10 ans), la vaccination devenant accessible à la bande C (Amérique Latine, certains pays asiatiques). Puis avec l’arrivée de nouveaux compétiteurs et l’accroissement de la demande, on pourra le rendre accessible aux pays B puis A.


Figure 24 : Accessibilité des pays au vaccin en fonction de leur richesse.
 

Cependant, ce processus risque de prendre du temps ce qui va allonger encore davantage l’accessibilité des vaccins déjà retardée par le retrait du RotaShield®.

Le fait que les pays en développement aient refusé l’utilisation du RotaShield® alors même que l’intérêt en termes de morbidité leur indiquait le contraire, pourrait constituer un contre-argument à la vaccination. En effet, certains opposants à la vaccination pourraient alors déclarer que « même les pays en développement n’ont pas vu l’intérêt d’un vaccin », ce qui conduirait à diminuer aux yeux du public l’intérêt d’une vaccination anti-rotavirale.
Cet épisode pourrait donc influencer de manière négative la perception du risque et surtout du bénéfice vaccinal. Néanmoins, ce point est à nuancer, car ce refus n’a reçu qu’une faible présence médiatique, en particulier aux Etats-Unis, ce qui en réduit l’impact.

 

III – Pour les laboratoires Wyeth

A – En termes d’image

Les laboratoires Wyeth n’avaient déjà pas une image favorable auprès du public américain : en effet, ils avaient eu à faire face entre 1997 et 1999 à de nombreux problèmes de pharmacovigilance et d’effets indésirables majeurs pour plusieurs de leurs produits :
– en 1998, Wyeth a rappelé son antalgique à courte action Duract® lancé en 1997, suite à une douzaine d’accidents hépatiques sévères chez les patients qui l’utilisaient, dont 4 décès et 8 transplantations hépatiques ;
– en août 1999, Wyeth a du faire face à un procès médiatique intenté par des milliers de femmes qui souffraient d’un effet indésirable de l’implant contraceptif Norplant® ;
– le 9 septembre 1999, une plainte a été déposée contre le groupe pharmaceutique American Home Products par les parents d’un enfant de 7 ans, atteint de lésions cérébrales graves et permanentes à la suite de la vaccination avec D.T.COQ ;
– en juillet 1997, des chercheurs ont découvert que l’association fenfluramine et phentamine (fen-phen) provoquaient de l’hypertension artérielle pulmonaire et une atteinte des valvules cardiaques. Aussi, Wyeth a vu deux de ses produits contre l’obésité contenant de la phentamine, Redux® et Pondimin® retirés du marché en septembre 1997. En novembre 1999, un juge fédéral accorda à près de 11 000 patients la somme globale de 4,8 milliards de dollars en dommages et intérêts suite à leur plainte contre Wyeth pour l’affaire du fen-phen. En décembre 1999, 5 personnes reçurent pour la même plainte presque 150 millions de dollars US.L’année 1999 a donc constitué pour le groupe American Home Products (regroupant les laboratoires Wyeth ainsi que les activités de santé animale, …) une année noire en termes d’image pour la sécurité de ses médicaments, parmi lesquels on peut citer le RotaShield®.

 

B – Perte financière

Le coût du retrait du RotaShield® a été évalué à 82 millions de dollars US soit environ 80 millions d’euros, par les laboratoires Wyeth. Cependant, ne sont pas inclus dans ces coûts, les investissements réalisés pour le développement et la production du RotaShield®, qui devaient être remboursés au cours de la période d’exploitation du RotaShield®.
De plus, selon l’estimation d’analystes financiers de la ABN AMRO à Chicago, le vaccin devait générer 225 millions de dollars chaque année à partir de 2002 ; dès l’année 1998, les ventes s’élevaient à plus de 43 millions de dollars.

Non seulement, les laboratoires Wyeth ont un manque à gagner, mais en plus, il faut ajouter les investissements liés à la recherche et au développement pour le RotaShield®, que l’on estime en général entre 200 et 300 millions de dollars, qu’il faut considérer au regard du marché global des vaccins qui se situe à environ 5,5 milliards de dollars. Il faut également mentionner le coût lié à la mise en place des équipements de production de ce vaccin, qui est difficilement évaluable.

De plus, de nombreux sites internet d’avocats spécialisés dans le domaine de la santé, proposent encore à ce jour, aux parents d’enfants ayant subi une invagination intestinale à la suite de l’administration du RotaShield® d’examiner gratuitement leur cas en vue d’une action en justice. Ceci peut laisser penser que la perte liée au retrait du RotaShield® pourrait bien augmenter dans le futur de par les dommages et intérêts octroyés aux parents.

 

C – Incidences sur le cours de bourse de Wyeth

Nous allons dans un premier temps nous intéresser à une partie facilement mesurable à savoir le cours de son action au cours de cette période. Par mesure de précaution, nous avons pris la période allant du 1er avril 1998 au 31 mars 2000.

L’action que nous suivons a, au cours de cette période, subi quelques modifications. En effet, le 6 mai 1998, afin d’augmenter l’accessibilité de l’action, une action du 5 mai 1998 a été convertie en 2 actions ; on a donc divisé par deux le nominal. Afin de faciliter la comparaison et pour ne pas percevoir la chute de 50% du titre le 6 mai 1998, liée à cette opération qui n’est qu’une traduction de la multiplication par 2 du nombre d’actions disponibles, le cours de l’action a été exprimé en considérant le prix unitaire de l’équivalent de capital d’une action issue de l’opération boursière du 6 mai 1998. Ceci se concrétise donc par le fait qu’avant le 6 mai 1998, le cours utilisé sera la moitié du cours réellement observé.

L’action American Home Products est comparée avec un indice regroupant les 5 principaux laboratoires dans le secteur de la vaccination (American Home Products, GlaxoSmithKline, Merck, Chiron, Aventis) et avec l’indice regroupant les laboratoires américains présents dans le Dow Jones (Schering-Plough, Pfizer, Pharmacia, Merck, Lilly, Abbott, Bristol-Myers Squibb et American Home Products).
Ces comparaisons permettent de différencier les variations des cours liées à la morosité d’un secteur d’activité (celui des vaccins), à l’industrie pharmaceutique dans son ensemble ou bien spécifique à American Home Products.
Nous allons nous intéresser à 4 événements majeurs pour la vie du RotaShield®, à savoir l’annonce de son Approval letter aux Etats-Unis à J151, l’annonce de l’AMM européenne à J420, l’annonce des premiers cas d’invagination intestinale J470 et le retrait du RotaShield® à J560.


Figure 25 : Evolution comparée de l’action American Home Products et de celles des principaux laboratoires pharmaceutiques américains.
Comme on peut le constater sur le graphique 25 et contrairement à ce que nous pouvions penser, l’annonce de l’AMM pour le RotaShield® à J151 ne semble pas avoir conduit à une hausse spécifique de la valeur de l’action d’American Home Products.

Par contre, l’action d’American Home Products s’est comportée globalement comme l’ensemble de celles des laboratoires américains, jusqu’à J330 environ soit jusqu’en fin février 1999. On a alors eu une légère amélioration qui s’est renversée à partir de fin mai. L’action s’est alors nettement moins bien comportée à partir de J470 (AMM suspendue) pour chuter davantage, en raison de l’accumulation des nouvelles judiciaires défavorables que nous avions évoquées dans le paragraphe précédant.

Nous venons donc de démontrer qu’il y a au moment de la suspension du vaccin, une chute du cours d’American Home Products. Mais afin de s’assurer qu’il s’agit bien d’un lien causal et non temporel, en d’autres termes que cette diminution ait bel et bien été causée par ce retrait et non par un événement touchant l’ensemble du secteur des vaccins, nous allons comparer le cours d’American Home Products avec un indice regroupant les principaux laboratoires fabriquant des vaccins dont American Home Products dans la figure 26.


Figure 26 : Evolution comparée de l’action American Home Products et de celles des principaux laboratoires fabriquant des vaccins.
Comme on peut le constater, l’action d’American Home Products s’est bien comportée, en particulier au moment de l’annonce de l’AMM américaine (J151) où on peut constater une hausse importante de la valeur, ce qui nous indiquerait que cette hausse a été masquée par la baisse d’autres laboratoires américains au même moment. De même, on assiste à une chute importante du cours de l’action après l’annonce de la suspension de la commercialisation (J470). Comme la baisse de l’action d’American Home Products est plus marquée que celle de l’indice, on peut donc penser que cette baisse est liée à une nouvelle touchant principalement American Home Products et non pas l’ensemble du secteur vaccinal. On peut donc attribuer avec plus de certitude, cette chute du cours de l’action à la suspension du RotaShield®.

Par ailleurs, l’annonce du retrait définitif du vaccin à J560 n’a pas semblé avoir un impact significatif sur le cours de l’action. Il est probable que les investisseurs avaient anticipé cette nouvelle.

A chaque fois qu’on mentionnera le RotaShield®, l’image de son laboratoire d’origine lui sera associée. On peut donc penser que ce point pourra également ternir la perception du risque vaccinal issue de l’expérience unique du RotaShield®.
De plus, les pertes financières subies par Wyeth peuvent conduire à deux réactions opposées de la part des laboratoires pharmaceutiques concurrents :
– soit une volonté de s’assurer d’un succès sans faille de leur vaccin, et par là même une meilleure étude de l’impact du RotaShield® sur la perception du risque vaccinal sur leur produit ;
– soit une volonté de limiter les investissements jugés non indispensables et donc de ne pas approfondir leur communication. Enfin, il est à craindre qu’au même titre que les études sur le lien entre le RotaShield® et l’invagination intestinale, les éventuels procès aux Etats-Unis risquent de réactiver la mémoire cette fois-ci plutôt du grand public, concernant le retrait du vaccin des laboratoires Wyeth.

 

V – Conséquences sur la recherche et le développement de vaccins

A – Pour les vaccins contre le rotavirus

Les laboratoires Wyeth n’ont pas été les seuls à développer un vaccin contre le rotavirus. En effet, on peut compter à ce jour au moins 3 grands projets mondiaux pouvant conduire à l’utilisation d’un vaccin sûr et efficace contre le rotavirus.

Suite au retrait du RotaShield®, les essais de ces candidats ont été retardés et sont devenus plus complexes et donc plus coûteux.
Plus complexe, car comme l’évaluait R. JACOBSON et coll. en 2001, il faudrait avoir un échantillon de plus de 250 000 participants si on veut avoir 90% de chance de détecter un éventuel problème d’invagination qui surviendrait à une fréquence similaire à celle du RotaShield®. Cette taille est économiquement impossible à atteindre.

Chance de détection du problème d’invagination Multiple de la taille de l’échantillon du RotaShield® Nombre de vaccinés Nombre de placebo Nombre total
12% 1 10054 4663 14687
20% 2 20108 9266 29374
27% 3 30162 13899 44061
35% 4 40216 18532 58748
49% 6 60324 27798 88122
60% 8 80432 37064 117496
70% 10 100540 46330 146870
80% 12.8 128691 59302 187994
90% 17.1 171923 79224 251148

Tableau 11 : Echantillon des essais cliniques en fonction de la probabilité de détection d’un éventuel problème d’invagination intestinale. D’après R.M. JACOBSON et coll.

 

Il semblerait que la FDA souhaite que les essais cliniques des laboratoires pharmaceutiques atteignent une taille d’échantillons de 60 000 enfants, ce qui est tout de même nettement supérieur aux 40 000 habituellement demandés pour les vaccins contre les autres maladies. Aussi, le prix du développement d’un vaccin qui se situe entre 200 et 400 millions $ risque de devenir plus important.

De plus, lors du développement du vaccin contre le rotavirus, les laboratoires pharmaceutiques ont décidé de développer conjointement leur vaccin dans les pays industrialisés et les pays en développement (qui ont des particularités comme un plus grand nombre d’infections mixtes, des génotypes différents, …).

 

1 ) Pour les laboratoires Merck & Co

Le laboratoires Merck a développé un vaccin réassortant humain-bovin pentavalent (WC-QV). Sur fond de gène bovin de la souche WC3, on a remplacé :
– soit le gêne codant pour VP7 par celui de souches humaines, ce qui a donné naissance à des réassortants de génotype G1, G2, G3 et G4.
– soit un gêne codant pour VP4 ce qui a donné WI79-4 (P1A[8]).

Ce vaccin oral basé sur 5 souches bovines recombinantes, issues de la souche WC3, sera commercialisé sous le nom de RotaTeq®. Lors de la présentation des résultats préliminaires au congrès annuel des Pediatric Academic Societies en mai 2003, Timo VESIKARI a insisté particulièrement sur l’efficacité et la bonne tolérance du vaccin. En effet, la sécurité ainsi que son efficacité ont été évaluées sur près de 2000 enfants en Finlande, avec une bonne protection contre les infections à rotavirus (environ 70%) et une excellente protection contre les épisodes sévères (90% à 100%).
A la fin 2003, près de 60 000 enfants ont reçu au moins une dose du vaccin ce qui correspond à l’objectif des laboratoires Merck & Co. Ces essais évalueront ce vaccin dans de nombreux pays comme la Finlande (qui regroupe environ la moitié des 60 000 enfants), la Belgique, l’Allemagne, les Etats-Unis, Puerto Rico, ainsi que la Jamaïque, le Costa Rica et le Guatemala.
Les laboratoires Merck & Co ont insisté sur le fait que jusqu’à présent, il n’y a eu aucun cas d’invagination intestinale dans les premiers jours qui ont suivi l’administration de la dose. A la fin de 2003, on comptait 9 cas d’invaginations dans les 42 jours suivant l’une des trois doses ; par contre, on ne dénombre aucun cas dans la période de J3 à J7, celle-là même qui regroupait la majorité des cas d’invaginations pour le RotaShield®.La phase III a été lancée en 2002, pour un lancement prévu pour 2006. Le pic des ventes devrait être atteint en 2012 avec environ 300 millions de $ de ventes annuelles.
Ce vaccin revêt une grande importance pour les laboratoires Merck & Co car leur « pipeline » de recherche et développement est assez réduit (seulement 9 molécules sont actuellement à un stade I ou supérieur de développement).

 

2 ) Pour les laboratoires GlaxoSmithKline

GlaxoSmithKline (GSK), en association avec Avant-Immunotherapeutics, a repris le développement d’un vaccin oral monovalent à souche humaine atténuée avec seulement 2 administrations, après l’arrêt au cours de la phase II du vaccin candidat AM94 de la société AMRAD également connu comme RV3 en 1999.
Le développement de ce vaccin s’est effectué à partir de la souche 89-12 de génotype G1, isolée chez un enfant de 15 mois en décembre 1988 puis atténuée en 1997 et 1998. Ces travaux ont été conduits par le docteur D. BERNSTEIN et son équipe du VRI (Virus Research Institute) qui a fusionné avec T Cell Sciences en 1998 pour devenir Avant Immunotherapeutics. Ce vaccin est connu comme étant le RIX4414 (et son nom commercial sera Rotarix®). De petites études ont déjà été réalisées et de plus importantes sont actuellement en train d’être menées dans les pays développés et en développement.
En juillet 2002, GSK annonçait que les essais de phase I avaient regroupé plus de 6 000 enfants dans le monde. De plus, la phase II a débuté en 2002 et il est en cours d’évaluation au Brésil, en Europe, au Mexique, aux Etats-Unis et au Venezuela. GSK table sur une mise sur le marché de son vaccin vers 2007.
Des résultats préliminaires portant sur le Brésil, la Finlande, Singapour, le Mexique et le Venezuela permettent d’être confiant sur l’efficacité du vaccin puisqu’elle atteignait 78% pour les infections sévères et 100% contre les infections très sévères. Il semblerait que contrairement à Merck & Co, la cible prioritaire du Rotarix® soit les pays en développement.
Cependant pour ces deux candidats qui pourraient remplacer le RotaShield®, le développement a pris du retard, et les meilleures estimations tablent sur la mise sur le marché d’un vaccin contre le rotavirus au plus tôt en 2005, soit 6 ans après le retrait du RotaShield®.

 

3 ) Les autres candidats

Un vaccin contre le rotavirus, le LLR d’origine ovine a été développé par le Lanzhou Institute of Biomedical Research en Chine. Il ne nécessite qu’une seule administration. De génotype G10P[12], il a reçu une autorisation de phase III en 1998 et plus de 500 vaccinés ont été enrôlés depuis octobre 1999. Désormais commercialisé en Chine, il est vendu à 3,5$ sur le marché national et 5$ sur le marché international. Un vaccin tétravalent est en cours de préparation.

Cependant, comme on a démontré que les vaccins à administration orale ne conféraient pas une immunité totale, de nouvelles stratégies d’immunisation sont en cours d’études comme par exemple les VLP (Virus-Like Particles ou PseudoParticules Virales) qui sont des particules recombinantes, non réplicatives, non infectieuses, comportant une ou plusieurs protéines virales, ou bien les vaccins à ADN.

Dans tous les cas, il faudra pour les vaccins futurs particulièrement étudier les cas d’invaginations intestinales, également comprendre leur étiologie afin de mieux évaluer la dangerosité des nouveaux vaccins contre le rotavirus.

 

B – Pour tous les autres vaccins

Pour tous les nouveaux vaccins postulant pour une AMM, les experts vont maintenant avoir en tête le dossier du RotaShield®. Et comme l’estime Béatrice DE VOS, directrice du développement clinique pour les formes pédiatriques pour le groupe GlaxoSmithKline, « les laboratoires pharmaceutiques vont devoir négocier le développement de leurs nouveaux vaccins point par point avec les autorités de régulation », telles les Agences nationales et Européenne du médicament ou la FDA. Cela va donc induire le renforcement du rôle de conseil des Agences dans le développement de nouveaux vaccins.

Pour Alan SHAW, des laboratoires Merck, l’affaire RotaShield® a marqué un tournant dans la façon de penser le développement de nouveaux vaccins : en effet, « il va falloir faire notre surveillance post-marketing avant même de lancer notre produit ! » et tout cela se révèlera très onéreux pour les laboratoires pharmaceutiques. Car c’est bel et bien vers une plus grande sécurité exigée que tendent les Agences du médicament et cela impliquera nécessairement une hausse du nombre de patients inclus dans les études cliniques. Cependant, même avec toutes les études cliniques possibles, on ne pourra jamais écarter un risque ou détecter un effet indésirable rarissime.

Le développement des vaccins coûte de plus en plus cher (de 200 millions de dollars US à 400 millions actuellement) avec dans le même temps des craintes de plus en plus marquées de certains parents américains. Face à cette augmentation du refus du risque, les autorités de santé demandent des essais cliniques plus importants. Ainsi, pour le vaccin VAQTA (Hépatite A de Merck & Co), il y a eu 9 181 sujets en phase II/III et pour Prevnar (Pneumocoque de Wyeth), 18 906 sujets en phase II et III, ce qui marque une augmentation des exigences des agences du médicament, et qui se traduira inévitablement par une augmentation des coûts de recherche et de développement.

L’accroissement de la taille de l’échantillon va permettre aux différents laboratoires pharmaceutiques d’élaborer des arguments plus solides en termes de sécurité. De plus, de par le retrait du RotaShield®, la demande d’AMM sera préparée de façon plus approfondie, en tout cas en termes d’innocuité.
Cependant, il est important de noter que si on présente des comparaisons de l’efficacité ou des effets indésirables mineurs entre le RotaShield® et les nouveaux vaccins, on risque d’avoir une réactivation de la mémoire du retrait de ce vaccin. De plus, ceci pourrait conduire les personnes à penser que les nouveaux vaccins sont comparables et on peut alors craindre une association avec le RotaShield® surtout dans le cas où les destinataires du message ne perçoivent pas une différence significative.
De même, il est indispensable de la part des deux laboratoires qui vont très prochainement mettre sur le marché leur vaccin contre le rotavirus, de ne pas se comparer mutuellement en termes de sécurité, car cela conduirait à atténuer la différence entre le RotaShield® et ces deux vaccins.

Afin de conclure quant à notre première hypothèse selon laquelle la perception du risque vaccinal n’a pas été seulement influencée par le retrait du vaccin mais qu’elle a été modifiée par les conséquences du retrait, nous pouvons dire que les suites du retrait du RotaShield® ont au moins toutes une action en commun, celle de raviver le souvenir du retrait. Elles ont également permis de réduire l’estimation du risque relatif et de fournir des nouveaux arguments qui pourront être utilisés pour des actions de communication. De par le retrait et ses conséquences pour les laboratoires Wyeth, on peut de plus penser que les laboratoires Merck & Co et GSK seront sensibilisés à la question de la perception du risque vaccinal et prendront en compte ce point dans le développement et la commercialisation de leur vaccin contre le rotavirus.

Nous pouvons dès lors nous intéresser à notre seconde hypothèse à savoir que la communication peut s’avérer un moyen efficace pour modifier la perception du risque vaccinal. Pour ce faire, nous allons tout d’abord étudier la perception du risque vaccinal. Dans un deuxième temps nous aborderons les influences extérieures sur cette même perception, puis nous nous intéresserons plus particulièrement au risque vaccinal perçu du RotaShield® et enfin nous proposerons des actions pour favoriser l’acceptation des nouveaux vaccins contre le rotavirus.

 

Troisième partie : conséquences du retrait sur la perception du risque vaccinal pour un nouveau vaccin contre le rotavirus

I – Perception du risque vaccinal par les parents

Afin de bien comprendre la perception du risque vaccinal chez les individus et en particulier chez les parents, il est indispensable de s’intéresser à la représentation du risque et aux différents facteurs qui pourraient l’influencer. Pour ce faire, nous allons dans un premier temps nous intéresser au paradigme psychométrique, puis dans un deuxième temps à la particularité du risque vaccinal vis-à-vis des autres risques (y compris ceux des autres médicaments) et enfin, nous étudierons la dimension psychosociologique de la perception du risque vaccinal, en d’autres termes, l’impact de la culture ainsi que des expériences individuelles qui vont influer la perception propre à chaque individu du risque vaccinal.

 

A – Paradigme psychométrique

L’origine du paradigme psychométrique remonte à l’article de Chauncey STARR qui tentait de répondre à la question « quand est-ce que la sécurité est suffisante ? ».
En effet, dans cette étude, il avait été remarqué que les risques des activités sociétales non volontaires c’est-à-dire sans possibilité de contrôle individuel, étaient 1 000 fois plus difficiles à accepter que ceux pris volontairement.
De même, l’acceptabilité du risque était le tiers du bénéfice prouvé ou bien imaginé et était influencée par la connaissance des bénéfices par le public.

 

1 ) Travaux de Paul Slovic

Grâce au développement du paradigme psychométrique, et en particulier aux travaux de Paul SLOVIC, des représentations qui décrivent et tentent de comprendre les perceptions et les attitudes des individus à l’égard des dangers qui les entourent, ont pu être établies.
Le paradigme psychométrique est fondé sur l’hypothèse que le risque est purement subjectif et il vise donc à identifier, puis à prédire les risques perçus. Là réside sans doute toute la difficulté, puisqu’en matière de risque vaccinal, les scientifiques auront tendance à ne s’intéresser qu’au risque quantifié, alors que pour les experts des sciences sociales, la simple quantification du risque ne permet en aucun cas de prévoir la réaction vis-à-vis de ce risque.
Tous les travaux portant sur le paradigme psychométrique ont permis d’élaborer une taxonomie du risque. La représentation du risque est principalement fonction de 2 variables :
– est-ce que le risque est appréhendé (en anglais dread risk) ? Ce premier facteur représente le facteur « peur » et apparaît comme le plus important des deux facteurs. Un risque sera d’autant moins redouté qu’il est contrôlable, qu’il n’engendre pas de catastrophe, qu’il est sans conséquences pour les générations futures, que ses conséquences ne sont pas fatales, et qu’il se présente avec une répartition équitable et un caractère volontaire dans la prise de risque.
– est-ce que le risque est inconnu (en anglais unknown risk) ? Le risque sera considéré comme inconnu s’il est non observable, non perçu par les personnes exposées, s’il est nouveau et s’il n’est pas bien connu par les scientifiques.Paul SLOVIC a travaillé sur la classification de plus de 50 risques (du risque nucléaire au risque vaccinal) en fonction de ces deux facteurs, à partir d’études de leur perception.


Figure 27 : Evaluation pour chaque risque, du facteur d’appréhension et d’incertitude, d’après P. SLOVIC.
Comme on peut le constater, le risque vaccinal semble minime si on le compare à d’autres risques. Il semble que le facteur « appréhension » soit faible. A l’inverse, le facteur « inconnu » semble plus élevé.
Par contre, la perception du risque a été influencée par l’attention médiatique, les conséquences financières du risque. Cependant, alors que le profil de la perception du risque des vaccins semble assez avantageux, Paul SLOVIC constate que l’impact potentiel au niveau de la société d’un accident dans le domaine des vaccins est grand. En effet, il sera jugé comme servant de signal fort pour la société en fournissant de l’information sur la probabilité qu’un événement similaire ou plus grave se reproduise.

2 ) Conception du risque selon Paul Sandman

Cependant, afin de comprendre l’origine de la peur du risque, il est utile de s’intéresser aux travaux de Paul SANDMAN qui découlent du paradigme psychométrique. Le risque tel qu’il est perçu est la résultante de la somme de deux termes : « Risk » = « Hazard » + « Outrage ».
Le « Hazard » peut être défini comme le produit de la probabilité du risque par sa gravité. Il s’agit donc d’un terme qui peut être défini scientifiquement mais il s’agit du terme le plus petit de l’expression de Paul SANDMAN.

L’ »Outrage » correspond à la perception culturelle vis-à-vis du risque. Il est important de noter qu’il n’existe aucun lien entre ces deux termes.
Parmi les facteurs qui influencent l’ »Outrage », on peut citer :
– le caractère volontaire ou obligatoire de la prise de risque ;
– l’origine naturelle ou humaine du risque ;
– la faculté de se souvenir du risque ou non : on se rappelle d’autant plus d’un évènement qu’il a été fortement médiatisé et/ou accompagné d’images;
– la familiarité du risque ou la méconnaissance du risque : la nouveauté du risque peut amener à le percevoir comme exotique contrairement à un vaccin dont l’ancienneté a induit une meilleure connaissance du spectre des effets indésirables ;
– la nature chronique ou catastrophique du risque : les conséquences à long terme sont moins acceptées, car elles sont plus difficiles à appréhender ;
– la répartition équitable du risque ou inéquitable : on veut que les bénéfices supposés de la prise de risque soit équitablement répartis ; il en est de même pour les risques ;
– l’appréhension du risque ou non : les risques affectant les êtres chers comme les enfants sont particulièrement redoutés ;
– le contrôle du risque par soi-même ou par un autre ;
– la fiabilité des sources d’informations sur le risque : les sources gouvernementales ou industrielles sont toujours très nettement moins considérées que celles des acteurs reconnus comme les médecins ;
– le lien du risque avec la Morale : ainsi, lorsque la nature même du risque va à l’encontre de la Morale de ceux qui le prennent (par exemple, l’utilisation de cellules fœtales issues d’avortements), le risque est d’autant plus inacceptable ;
– la présence d’un processus réactif face au risque et à sa perception : ce point peut être lui-même subdivisé en 4 aspects : la transparence, la reconnaissance de la faute, la courtoisie et la compassion.Enfin, il a été démontré que le public en général, et donc les parents, avaient tendance à surestimer le nombre de décès imputables à des risques rares, et à l’inverse à sous-estimer ceux dus aux risques plus courants.

 

B – Particularités du risque vaccinal

L’un des facteurs essentiels pour la compréhension de la représentation des risques liés à la vaccination, c’est le fait que le vaccin est administré à un patient en bonne santé. Cependant, il peut être source d’effets indésirables potentiellement graves chez ce même patient. La tolérance vis-à-vis de ces risques pour un médicament donné à une personne en bonne santé (et qui plus est pour un enfant, chez qui le décideur ne sera pas celui qui subira le risque), est très nettement inférieure à celle concernant un produit donné à des patients malades.

Le vaccin comporte donc des particularités vis-à-vis de son risque. Tout d’abord, il s’agit d’un médicament qui vise à prévenir un évènement qui peut survenir chez un enfant ; il s’agit donc d’une possibilité, mais en aucun cas d’une certitude. La prise de risque pourrait donc très bien s’avérer inutile puisque l’enfant sans la vaccination n’aurait pas obligatoirement subi la maladie prévenue par la vaccination. Le vaccin est également nettement distinct de la plupart des autres médicaments à visée préventive, car pour ceux-ci, il existe des marqueurs qui indiquent que la prévention est nécessaire. Ainsi, chez une personne qui se voit prescrire un hypolipémiant, l’événement prévenu est donc partiellement en place. La compréhension de la nécessité de la prévention est aisée, puisque le patient a d’ores et déjà une lipidémie élevée et qu’il peut voir un effet de sa médication, par la diminution de ce marqueur.
Ensuite, le vaccin a une forte capacité à induire des effets indésirables, même s’ils sont majoritairement mineurs, parmi lesquels on peut citer la fièvre. On est alors face à un paradoxe aux yeux de la majorité des parents : un vaccin destiné à prévenir des maladies futures provoque au présent des effets indésirables. On peut alors assister à une remise en cause de la capacité future de protection de ce vaccin. Ce type de considération est universel car on craint toujours de faire subir une intervention qui peut rendre malade à un enfant, alors que ce dernier est en parfaite santé, que l’on soit un parent d’un pays industrialisé ou bien d’un pays en développement. De plus, le risque induit par la vaccination est en général perçu comme définitif, contrairement aux effets indésirables qui disparaissent à l’arrêt du traitement.
Enfin, les risques dus à l’omission apparaissent comme plus acceptables, car les parents s’estiment responsables de toute mort ou effet indésirable causé par le vaccin. Par contre, en cas de non vaccination, les personnes se sentent moins coupable qu’en cas de survenue de la maladie. De plus, les parents estiment que le fait de prendre une décision active, telle que la vaccination les rend responsables de tout effet indésirable survenant chez leur enfant ultérieurement. Aussi, les risques dus à l’omission sont donc plus acceptables que ceux lié à une action volontaire ou imposée. C’est ce qu’on appelle l’ « omission bias ».
C’est pourquoi il convient de s’assurer que la perception du risque vaccinal ne conduise pas les parents à préférer la non-vaccination de leur enfant, car à leurs yeux, les risques perçus liés aux vaccins ne seront acceptables que s’ils sont très nettement inférieurs aux risques de la maladie.

 

C – La dimension psychosociologique de la perception du risque vaccinal

Non seulement le risque lui-même peut avoir une influence sur la façon dont il est perçu, mais il existe également des facteurs socioculturels qui affectent sa perception. Ainsi, un même risque sera interprété différemment selon les caractéristiques de la personne et sa culture ; les risques doivent donc être considérés dans un large contexte social, culturel et économique afin de mieux comprendre l’interprétation et les croyances des individus sur les risques associés à la vaccination.
De nombreuses études ont démontré que les hommes, et plus particulièrement ceux d’origine caucasienne, avaient tendance à sous-estimer les risques, comparé aux femmes. En effet, ces dernières sont plus souvent incitées par la société à se préoccuper de la santé et sont en général moins familières avec les sciences.
Cependant, cette différence d’appréciation du risque ne peut être expliquée par ces deux points, puisqu’elle est aussi notée à niveau de compétence scientifique égales : ainsi, les femmes toxicologues ont une estimation d’un même risque supérieure à celle de leurs collègues de sexe opposé.
En matière de vaccination, le rôle de la mère semble plus important que celui du père, d’autant plus que les premières administrations de vaccin ont lieu durant les premières années de la vie de l’enfant. On peut donc estimer que la perception conduisant ou non à l’acceptation de la vaccination repose essentiellement sur celle de la mère, souvent plus vigilante dans le domaine du risque.

Une étude canadienne réalisée dans la province de l’Ontario a prouvé que le risque d’effets indésirables sévères acceptable (et accepté) pour les mères était pour la moitié d’entre elles de l’ordre de 1 pour 1 000 000 à 1 pour 100 000. Cependant, il est à noter que toujours selon cette même étude, 14% des mères refusaient tout effet indésirable, même mineur. La population rejetant ce risque était principalement constituée de femmes à bas revenus, qui préféraient une évaluation plutôt basée sur le partage de l’expérience personnelle que sur des données chiffrées.

Face à cette perception du risque, on peut s’interroger de la suite que les parents vont donner à leur estimation personnelle du risque. Pour ce faire, on peut schématiser le processus décisionnel des parents.
Dès qu’ils perçoivent un risque suffisamment important à leurs yeux les parents vont déclencher un processus de prise de décision afin de conclure à l’opportunité à leurs yeux de la vaccination.


Figure 28 : Schéma décisionnel des parents pour la vaccination de leur enfant, adapté de R.K. SPORTON et S.-A. FRANCIS.
 

Comme nous le montre la figure 28, la première étape de ce processus est le déclenchement de la réflexion. Elle peut faire suite à la rencontre d’autres parents, à la lecture d’articles ou bien aux propos de leurs médecins.
Dans un deuxième temps, plusieurs réponses seront alors possibles ; soit les parents suivent l’obligation ou la recommandation de vaccination, soit ils décident d’entrer dans une phase de questionnement, point de départ nécessaire à leur prise de décision éclairée. Cette phase de questionnement est suivie de phases de réflexion, de recherche d’informations et de compréhension de l’information obtenue. Elle est ensuite suivie d’une phase de dilemme qui conduira ensuite à une phase de décision.
Il faut ajouter qu’une fois la décision prise, le processus continue, et on peut assister à une réflexion sur la décision des parents qui peut éventuellement les conduire à revenir sur leur décision.

 

II – Influences extérieures sur la perception du risque vaccinal

A ces facteurs propres aux parents et aux caractéristiques propres du risque, il est primordial de noter que de nombreux acteurs vont intervenir dans la représentation personnelle du risque pour l’influencer.
Afin de simplifier un maximum la schématisation de ces relations, nous allons nous intéresser principalement à quatre groupes d’acteurs majeurs qui interviendront dans la sphère communicationnelle du risque vaccinal. Nous pouvons schématiser leurs interactions avec la figure 29.


Figure 29 : Schéma des interactions des acteurs du monde vaccinal dans la sphère communicationnelle du risque vaccinal.

A – Les autorités de santé

On sait que les autorités de santé ont un rôle dans la perception du risque vaccinal, tout d’abord parce que ce sont elles qui sont à l’origine d’une recommandation pour une vaccination et parce qu’elles sont chargées de la surveillance post-AMM.
L’impact des politiques est majeur dans l’établissement de la vaccination, et ce depuis le commencement de la vaccination scientifique. Ainsi, en 1800 lorsque le docteur Benjamin WATERHOUSE introduit la vaccination aux Etats-Unis, il va chercher l’aide du président Thomas JEFFERSON. Ce dernier va alors diriger la vaccination depuis la Maison Blanche et il deviendra ainsi l’un des premiers leaders politiques en matière de Santé Publique. Car les autorités de santé ont un rôle majeur puisqu’il existe entre elles et les patients, un contrat moral, parfois explicite (obligation de vaccination) parfois implicite (via la promotion) qui vise à accorder tous les avantages d’une immunité collective forte en répartissant à l’ensemble de la population avec la prise de risque liée à l’utilisation du vaccin.

Cependant même si ce rôle est relativement ancien, puisqu’en général datant d’au moins 150 ans, on constate que le public manifeste une méfiance grandissante vis-à-vis de ces autorités de santé, en particulier du fait des scandales de Santé Publique comme l’affaire du sang contaminé ou celui de la vache folle pour ne citer que ces deux exemples.
De même, lors de ces dernières années, on a plus souvent dénoncé les possibles conflits d’intérêt dans la décision de vacciner, ce qui entache la fiabilité des autorités de santé, en particulier par les liens entre les laboratoires pharmaceutiques d’une part et les autorités de santé et leurs experts d’autre part. Ce fut en particulier le cas avec le RotaShield® pour lequel une commission parlementaire a mis à jour un certain nombre de liens étroits entre les experts appelés à juger les données lors de la demande d’AMM et certains laboratoires pharmaceutiques. Cette affaire a été l’occasion pour la FDA de se pencher sur sa définition d’implication pour un expert pour savoir s’il peut être autorisé ou non à prendre part aux votes et aux discussions pour l’AMM américaine.
Enfin, des conflits d’intérêts peuvent avoir lieu entre les deux missions des autorités de santé : celle d’informer sur les vaccins et celle d’en faire la promotion.
De plus, la prise de conscience des autorités de santé d’élaborer une politique de communication à destination du public n’est que très récente ; en effet, les ministères de la santé de très nombreux pays ont peur qu’en mettant en place un système de recherche systématique des effets indésirables liés aux vaccins, cela ne donne une image négative tant pour la population que pour les professionnels de santé. En effet, elles s’imaginent que communiquer sur le risque vaccinal va faire grandir l’inquiétude des parents.
Pourtant, il a été démontré que lorsque les agences gouvernementales étaient réticentes à communiquer sur les risques, l’inquiétude et la peur de la population étaient supérieures. De même, lorsque le porte-parole d’une agence nationale est décrit comme voulant cacher des informations, le risque perçu est plus élevé, alors que si l’agence se comporte de façon responsable, les personnes jugent qu’elle leur donne suffisamment d’information.

Actuellement, on constate de réels efforts de communication : ainsi, la plupart des responsables de santé des Etats américains ont un protocole pour les relations avec les médias. Cette interaction est quasi-hebdomadaire, mais on peut constater que les autorités de santé ont tendance à se situer dans un rôle passif, à savoir à répondre aux questions, et ce au détriment de l’initiation d’un dialogue avec les parties prenantes. Il existe donc un gouffre entre la politique affichée et la pratique des autorités de santé.
Cependant, les autorités de santé, en particulier américaines, sont sans doute en avance sur le plan de la communication, en suscitant un dialogue, par exemple à travers deux journées nationales consacrées à la vaccination : la première porte sur celle des jeunes enfants (en avril), la seconde visant la vaccination de l’adulte (en octobre).
De plus, la réaction des autorités de santé est toujours différée car il existe (et il existera) toujours un délai entre la publication d’une étude initiale mettant en cause l’innocuité d’un vaccin et celles qui porteront sur une population entière visant à confirmer ou infirmer les conclusions de la première étude et sur lesquelles pourront éventuellement s’appuyer les autorités de santé.

Mais force est de constater que le chemin reste long encore pour avoir une communication efficace de la part des autorités de santé, tant sur les risques que sur les bénéfices de la vaccination, ce qui est d’autant plus surprenant qu’il s’agit d’un acteur majeur dans l’univers vaccinal.

 

B – Les médias

Comme nous l’avons montré, les médias grand public peuvent constituer une source importante d’informations pour la plupart des parents sur les problèmes de santé.
Mais le rôle des médias est non seulement d’interpréter l’information scientifique pour le public mais aussi celui de refléter les préoccupations du public pour qu’elles remontent au niveau des responsables politiques et des autorités de santé.
Cependant, on peut constater que les médias traditionnels ont tendance à développer certains travers dans le traitement de l’information, en particulier sur le thème du risque vaccinal.

 

1 ) Des travers parfois difficiles à combattre

a) Sensationnalisme et peur

Parmi ces travers, une quête assez poussée du sensationnalisme est notée, de même que le registre de la peur qu’utilisent certains journalistes.

Comme le rappelle Stephen KLAIDMAN, observateur journalistique, « pour toucher le public, les journalistes cherchent des anecdotes concrètes bâties sur le mode émotionnel pour que les histoires soient accessibles et irrésistibles ».

Aussi, l’intérêt des médias est accru pour des événements sanitaires sensationnels ou dramatiques tels que des problèmes d’innocuité posés par de nouveaux médicaments. Les médias ont donc tendance à délaisser les risques courants au profit de ces risques rares et de type catastrophique, associés à des blessures ou des morts, d’autant plus qu’ils sont nouveaux, qu’ils se produisent sur le territoire national et que les conséquences sont immédiates.

Ainsi, alors même que certaines études posent des hypothèses pour l’explication de certaines données, la retranscription qui sera faite sera alors disproportionnée : ainsi, un article suggérait un possible lien entre l’autisme et le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole. Cet article reçut une grande couverture médiatique alors même que les auteurs précisaient que ce lien n’était pas prouvé.
De même, un reportage télévisuel très partial intitulé « DTP : vaccine roulette » reçut un Emmy Award en 1982 ; il dénonçait les séquelles neurologiques graves suite à la vaccination, et a utilisé des témoignages chocs de parents qui estimaient que leur enfant avait été victime des vaccins. Cette quête de sensationnalisme avait conduit à de nombreux amalgames dont le plus sérieux fut d’utiliser les chiffres des effets indésirables totaux pour ceux spécifiques des problèmes neurologiques.

De même, les journalistes sont intéressés par des études dont le résultat est novateur, qui seront à la « une » : ce sont principalement les scandales.

Globalement, certaines peurs liées aux vaccins émanent d’un traitement disproportionné entre la dénonciation des faits et l’établissement de la réalité.

 

b) Déséquilibre risques/bénéfices

On assiste assez fréquemment à des réductions journalistiques parfois rapides qui conduisent à une surestimation des effets indésirables.
Mais surtout, une des critiques majeures à faire aux médias est le fait que l’on parle très peu des bénéfices de la vaccination ou des maladies qui sont prévenues grâce à la vaccination.
Il existe donc une disproportion des causes de mortalité si on compare les chiffres des morts dues à une activité ou une maladie avec ceux des articles qui leur sont consacrés. Ceci est d’autant plus regrettable que les personnes peuvent juger de la fréquence d’un effet indésirable non pas à partir des données scientifiques, mais par le mécanisme de l’heuristique c’est-à-dire ce qu’ils ont vu, lu ou expérimenté. Il y aura alors une tendance à une surestimation des effets indésirables.

Aussi, on assiste à une très forte couverture médiatique des problèmes de sécurité vaccinale. Ainsi, au Royaume Uni, entre 1990 et 2000, une augmentation de la couverture médiatique de la vaccination a été constatée : on passe de presque 400 articles/an à environ 1 400 articles/an.


Figure 30 : Articles britanniques traitant de la vaccination, dont ceux contenant le terme « safety ». D’après C. COOKSON.
 

De même, la proportion d’articles mentionnant le mot « safety » est passée de 17% en 1990 à 30% en 2000.

On retrouve cette même disproportion du ratio bénéfice/risque pour le RotaShield®. Ainsi, avant l’Approval Letter, des articles très favorables étaient publiés dans les médias américains, avec seulement 1 article négatif pour 103 positifs. De plus, 100% des articles mentionnaient les bénéfices, mais seulement 13% les effets indésirables. Pendant sa période de commercialisation, seulement 31% des articles mentionnaient les effets indésirables.
Par contre, dès la suspension, on a assisté à une multiplication par 14 du nombre d’articles consacrés au RotaShield®, avec des articles qui mentionnaient à plus de 93% les effets indésirables.
Pour certains auteurs, un tel revirement des médias tient particulièrement à trois raisons : l’invagination intestinale peut être grave si elle n’est pas prise en charge, les bénéfices n’avaient pas encore été perçus et enfin, l’image des diarrhées qui constitue plus une gêne qu’une maladie, et ce d’autant plus que peu de journalistes couvrant l’actualité médicale ont fait des études scientifiques !

Face à ces médias traditionnels, on assiste à l’émergence d’un nouveau média, Internet. Alors même que la qualité de l’information varie beaucoup, plus de la moitié de la population estimait que l’information disponible sur Internet portant sur la santé était fiable.
L’importance de ce média a tendance à croître, puisque au moins 35% des adultes (et jusqu’à 80% selon les études) ayant accès à Internet l’utilisent pour obtenir des informations médicales.

 

2 ) L’impact démontré des médias

L’impact des médias a été démontré pour la couverture vaccinale qui peut être directement corrélée à l’acceptation d’un risque vaccinal.

a) Favorable à la vaccination

Certains exemples nous démontrent une couverture positive de la vaccination par la presse, en désignant les bienfaits de la vaccination.
Les médias en effet peuvent être des vecteurs par lesquels les autorités de santé font la promotion de la vaccination, comme ce fut le cas par exemple aux Philippines où le ministère de la Santé avait lancé entre mars et septembre 1990 une campagne nationale via les médias de masse pour promouvoir la vaccination. Cette communication a permis d’améliorer significativement la couverture vaccinale.

 

b) Défavorable à la vaccination

Cependant les médias peuvent augmenter la perception du risque vaccinal. Ce fut ainsi le cas en 1997 dans le sud du pays de Galles. En effet, une campagne relayée par le South Wales Evening Post (SWEP) contre le vaccin rougeole, oreillons, rubéole s’organisa autour d’un article initial « MMR Parent’s fight for facts » suivi par la publication entre juillet et septembre 1997 de 5 articles en première page. Ils furent ensuite suivis de 6 articles en première page, de 6 opinions et de 22 autres articles.
Dans les zones de distribution, une diminution de 13,6% de la couverture vaccinale a été constatée, contre 2,4% dans le reste du Pays de Galles.

De même, on a pu évaluer l’impact de la décision française de l’arrêt de la vaccination de masse contre l’hépatite B, réalisée dans les collèges, sur la vaccination dans les provinces canadiennes de Colombie Britannique, (introduite en 1992) et du Manitoba introduite en 1998.
Les médias ont été en mesure de soulever une grande controverse concernant la sécurité des vaccins et d’influer sur l’attitude des parents à cet égard, surtout lorsque le vaccin était nouvellement introduit, en particulier dans le Manitoba. En effet, l’impact est moindre quand la population commence à avoir acquis une certaine habitude du vaccin, et que la maladie est encore présente dans les pensées.

Pour certains auteurs, on peut attribuer les changements de confiance du public vis-à-vis de la vaccination aux médias.

Car, même si on peut penser que les médias peuvent avoir un rôle qui évolue au fil des années, en particulier depuis quelques années en offrant une couverture plus impartiale de la vaccinale, il arrive qu’ils soient manipulés par les mouvements antivaccination qui offrent de les « assister » pour les aider dans leur compréhension.

 

C – Les médecins / pédiatres

1 ) Dans leur pratique en cabinets

Comme nous l’avons vu précédemment dans le schéma décisionnel, les parents face à une interrogation sur le risque vaccinal vont pouvoir suivre l’avis général ou bien entrer dans une phase de questionnement. Dans ces deux cas, le médecin va pouvoir jouer un rôle majeur.
En effet, les patients font souvent davantage confiance à leur médecin qu’aux autorités de santé, sans doute de par sa très grande proximité. On peut donc en déduire deux éléments : si le médecin apporte son opinion sur l’opportunité de la vaccination (qui représentera alors l’avis général), les parents auront plus de chances d’accepter la vaccination de leur enfant.
De même, il peut constituer la source d’informations la plus fiable en cas de questionnement des parents, en raison de son image d’objectivité dans la fourniture d’informations.
Ceci est d’autant plus vrai qu’aux Etats-Unis depuis 1992, le médecin doit donner au futur vacciné ou à son tuteur légal un VIS (Vaccine Information Statement) retraçant l’ensemble des caractéristiques du vaccin qui va être administré.
Cependant il convient de contrebalancer ces deux éléments par le fait que selon la qualité de l’information qu’il fournit, il peut être perçu comme un obstacle à un choix éclairé, et ce d’autant plus que certains médecins ont une attitude très paternaliste qui peut donner le sentiment de forcer à la vaccination et refuse par là même toute implication des patients dans la décision.
De plus, la perception des médecins des risques vaccinaux diffère de celle de leurs patients, puisqu’ils se focalisent sur les données statistiques alors que les parents perçoivent le risque via un fond culturel, religieux et dans un contexte personnel.

 

2 ) En dehors de leurs cabinets

Non seulement le médecin dans sa pratique peut constituer un atout dans l’acceptation du risque vaccinal, mais les associations professionnelles peuvent compléter son action.
En effet, il existe aux Etats-Unis, un lobbying professionnel puissant des pédiatres via l’AAP (American Association of Pediatrics) qui permet de couper court aux fausses rumeurs avant qu’elles ne deviennent des mythes.

De plus, il existe également une forte présence médiatique des médecins en particulier quand il s’agit de combattre des fausses idées sur la vaccination. Ainsi, lorsque Heather WHITESTONE, Miss America, avait attribué sa surdité à une vaccination, son pédiatre est alors intervenu dans une conférence de presse pour corriger ses propos et réfuter le lien de causalité.

 

D – Les groupes anti-vaccination

1 ) Historique

Les mouvements anti-vaccination se sont développés à la suite de l’entrée de l’Etat dans la sphère de la Santé Publique, en particulier lors de l’instauration de l’obligation de la vaccination.

Ainsi, dès le XIXème siècle, s’est développée une contestation grandissante de l’obligation de vaccination, en particulier au Royaume Uni. En 1840, avec l’obligation de vaccination contre la variole, renforcée par des lois en 1861 et 1867, on assiste à l’organisation d’une résistance active de la part d’une partie de la population.

Elle s’est concrétisée par la constitution d’associations et de ligues opposées à la vaccination comme la Ligue contre la Vaccination à Londres en 1865, la Ligue contre la Vaccination Obligatoire en 1867. Ces organisations sont souvent à l’origine de journaux et de magazines qui permettent de véhiculer leurs idées, comme l’Anti-Vaccinator (1869), le National Anti-Vaccination Reporter (1874), le Vaccination Inquirer (1879). Leurs actions ne se limitent pas à la seule diffusion de leurs arguments, mais elles incluent également des manifestations comme celle de 1865 qui regroupa plus de 100 000 personnes à Leicester ou bien des émeutes dans des villes comme Ipswich, Henley ou Mitford.

La naissance de ces organisations ne se limite pas uniquement au sol anglais, puisque qu’on assiste aux Etats-Unis à la naissance de mouvements similaires : la Société Américaine contre la Vaccination est fondée en 1879 à New York, la Ligue de la Nouvelle-Angleterre contre la Vaccination Obligatoire en 1882 et la Ligue new-yorkaise contre la Vaccination en 1885.

 

2 ) Activités

Malgré la multiplicité de ces mouvements, leur positionnement est similaire puisqu’il vise à s’opposer fermement aux idées des agences gouvernementales. Ce conflit des idées peut être schématisé par le tableau 12.

Argument / Point Pro-immunisation Anti-vaccination
Qui sommes nous ? – Experts de la maladie
– Des autorités sérieuses pouvant punir
– Avocats d’un choix informé
– Amis des parents
– Chercheurs intrépides de la vérité
Qui sont nos opposants ? – Bien intentionnés mais qui s’égarent
– Causeurs de bêtises
– Médecins incapables d’admettre leur folie
– Gouvernement avec un agenda totalitariste
– Industrie pharmaceutique sans visage
Les maladies – Menaces pour la santé – Pas aussi sérieux qu’ils le disent
– Peuvent être évitées par une bonne nourriture, une bonne hygiène (dont l’hygiène de vie)
Les vaccins – Miracles médicaux modernes
– Sûrs et efficaces
– Nécessaires pour tous
– Affaiblissent le système immunitaire
– Cocktails chimiques toxiques
– Causent toutes sortes de maladies idiopathiques
Explication des faibles taux de vaccination – Manque de coordination des services
– Manque d’engagement du gouvernement
– Apathie et autosatisfaction des parents
– Parents de plus en plus informés sur la santé de leurs enfants et n’acceptant pas le statu quo

Tableau 12 : Positionnement des groupements anti-vaccinations face aux partisans de la vaccination. D’après J. LEASK et coll.

 

Les arguments sont assez constants au fil des années. Ils sont le plus souvent fondés sur des valeurs religieuses ou philosophiques.

Globalement, on peut distinguer 8 grands arguments de ces opposants à la vaccination.
– une dénonciation d’une entreprise de désinformation proche d’une conspiration issue des agences gouvernementales et visant à cacher délibérément la véritable envergure des effets indésirables ;
– une étude minutieuse de faits cachés permet une remise en cause sérieuse de l’intérêt des vaccins, ce qui conduit à diminuer le bénéfice apporté par les vaccins ;
– la vaccination est avant tout une alliance placée sous le signe des profits, entre les laboratoires pharmaceutiques et le gouvernement ;
– un risque de totalitarisme de la part de l’Etat, surtout s’il met en place une vaccination obligatoire ;
– une opposition de type « nous contre eux » : nous les parents pleins d’amour (uniquement) guidés par notre amour contre eux, les laboratoires et les médecins qui ne se préoccupent uniquement de leurs intérêts financiers (et donc étant sans cœur) ;
– les vaccins sont des cocktails chimiques dangereux, ce qui s’oppose à l’image de la pureté de l’enfant violée par le vaccin ;
– les vaccins causent des maladies idiopathiques comme l’autisme, la sclérose en plaques, …
– on viole un ordre naturel (une sorte de sélection naturelle), et on peut prévenir les maladies par d’autres moyens (par la nutrition, l’hygiène, …)

Ce sont donc des arguments qui reposent le plus souvent sur des valeurs individualistes, avec une grande suspicion à l’égard des autres acteurs.
Si nous nous concentrons sur le cas du RotaShield®, il est très probable que de par le retrait de ce vaccin, les mouvements pourront éventuellement développer des thèses de conspiration du type « ils essaient de nous redonner un vaccin qui avait été retiré ». Ils pourront également présenter aux parents l’idée reçue que les diarrhées ne sont pas si graves et qu’elles sont contrôlables par des mesures hygiéno-diététiques ou bien remettre en cause l’efficacité du vaccin, d’autant plus qu’elle est visible principalement au niveau des hospitalisations, et beaucoup moins au niveau du nombre d’épisodes diarrhéiques.Alors que beaucoup de ces mouvements font état d’effets indésirables non démontrés, il est probable que dans les premières années de la commercialisation des nouveaux vaccins contre le rotavirus, ils vont sans doute se concentrer principalement sur le risque d’invagination intestinale.
En plus de ces arguments faisant appel plus ou moins à la raison, les sites Internet font souvent appel à des témoignages de parents qui pensent que leur enfant a été victime des vaccins (pour 55% des sites). On peut d’ores et déjà trouver sur Internet, des témoignages de parents dont leur enfant a subi une invagination intestinale à la suite d’une administration de RotaShield® ; un exemple est disponible en annexe …
Ces témoignages, plus encore s’ils sont illustrés par une photo de l’enfant, auront tendance à renforcer la charge émotive face au risque vaccinal. Aussi, les parents peuvent alors être conduits à ce qu’en termes sociologiques, on appelle le « false consensus bias », une tendance qui consiste, pour évaluer les risques, à s’appuyer davantage sur l’expérience personnelle que sur des preuves scientifiques que peuvent fournir les médecins.

 

3 ) Communication

Les mouvements anti-vaccination se présentent comme impartiaux et avec l’unique but d’« aider le public à faire un choix éclairé sur la vaccination ». Ces mouvements ont alors recours à des noms laissant penser qu’il s’agit d’organisations officielles, scientifiques et gouvernementales.
Les mouvements anti-vaccination sont très efficaces dans leur communication, à travers des tracts, des batailles juridiques médiatisées, du lobbying au niveau de parlements des Etats américains.
En plus des magazines et des journaux édités par ces groupes, en particulier au XIXème siècle et dans la première partie du XXème siècle, on peut également dénombrer de nombreuses réunions publiques ou bien des ouvrages. Ainsi, en Australie, le Docteur Viera SCHEIBNER, une des plus fortes opposantes à la vaccination, déclarait que les vaccins étaient inefficaces et constituaient une attaque du système immunitaire. Son livre en 1996 fut présenté comme la démonstration la plus documentée contre le vaccin que l’on peut trouver dans le monde entier… alors même que son titre de docteur a été obtenu en paléontologie !

A la fin du XXème siècle, l’activité croissante de ces groupes a conduit les médias à accroître leur intérêt pour le risque vaccinal, car non seulement les mouvements anti-vaccination communiquent par leurs propres moyens, mais ils utilisent également parfois les médias comme nous l’avons vu précédemment.

Depuis quelques années, leur influence s’accroît, en particulier grâce aux nouveaux médias dont Internet, et à leur talent de communicant. Ainsi en utilisant les mots clés « immunization » et « vaccination » pour la recherche dans les principaux moteurs de recherches, de 2 à 5 sites parmi les 10 premiers résultats des moteurs de recherche sont des sites anti-vaccination !
Comme le faisait remarquer un ancien ministre américain de la Santé, Louis W. Sullivan, « les forces anti-vaccination, alimentées par les médias et renforcées par le nouvel âge de l’information globale, attirent l’attention du public sur les risques (réels ou perçus), plus que sur les énormes avantages de la vaccination ». Ainsi, le média Internet présente la particularité que n’importe qui peut faire entendre sa voix sans que cela nécessite une infrastructure lourde. Aussi, ce média permet de mettre en ligne des informations, sans que ces dernières aient été vérifiées. De plus, il facilite la constitution des réseaux à partir de petits groupes isolés géographiquement, ce qui conduit au renforcement de l’organisation des mouvements anti-vaccination et donc de leur efficacité.

Il a été mis à jour une relation causale entre les mouvements contre la vaccination et les épidémies de coqueluche : en effet dans les pays où ils étaient très présents, on a pu assister à une recrudescence marquée du nombre de cas de coqueluche. Il convient dès lors d’intégrer ces acteurs dans le monde vaccinal si on désire influencer la perception du risque vaccinal.

 

III – Risque vaccinal perçu du RotaShield®

Pourquoi nous intéresser à la perception du risque vaccinal perçu du RotaShield® alors même que de nouveaux vaccins vont arriver sur le marché mondial ? Nous pensons que malgré tous les efforts des laboratoires pour démontrer l’efficacité et l’innocuité du vaccin, ils auront à subir un report, au mieux partiel, du risque vaccinal du RotaShield® sur leur produit pendant les premières années de commercialisation.

 

A – Perception du risque par les parents

Comme le faisaient remarquer M. LEVINE et coll., il convient avant l’introduction d’un vaccin de prendre en compte la pression du public vis-à-vis de la pathologie. Cette pression est elle-même basée sur la perception des risques associés à la maladie (ici les diarrhées rotavirales) et ceux du vaccin.
Aussi, il est probable que les vaccins contre le rotavirus qui vont arriver sur le marché, vont être, au moins partiellement, victimes de la représentation du risque vaccinal de leur unique prédécesseur, à savoir celui du RotaShield®.

Il est donc primordial de s’intéresser à la perception du risque vaccinal et aux raisons qui peuvent conduire les parents à ne pas faire vacciner leur enfant.
Parmi celles-ci on peut relever :
– des doutes sur la véracité de l’information, en particulier en ce qui concerne la crédibilité de l’émetteur du message. Aussi, il faudra que le message à destination des parents soit relayé par des sources qu’ils considèrent comme fiables ;
– les croyances que les parents peuvent avoir, en particulier la faculté qu’ils pensent avoir de contrôler la susceptibilité de leur enfant à la maladie, par exemple par l’intermédiaire de mesures hygiéno-diététiques. C’est pourquoi il faudra préciser et appuyer le fait que les infections à rotavirus ne sont pas liées à un manque d’hygiène, puisque l’incidence est identique entre les pays en développement et les pays industrialisés ;
– le fait que les parents souhaitent bénéficier de l’immunité collective sans avoir à encourir le risque du vaccin. Ce raisonnement courant pour les vaccins implantés depuis longtemps ne sera pas problématique au début. De plus, l’immunité de la communauté n’a pas d’effets sur le taux d’infections à rotavirus ; en effet, l’objectif du vaccin n’est pas d’empêcher l’infection mais de faire en sorte qu’elle ne soit que bénigne.

Contrairement aux autres vaccins, celui contre le rotavirus pourra présenter une difficulté dans sa perception, car son efficacité sera plus difficilement perçue car il n’empêchera que 50% des hospitalisations pour diarrhées (la part due au rotavirus) ; il subsistera donc toujours des hospitalisations dues à d’autres éléments pathogènes. C’est pourquoi une information sera nécessaire pour que le bénéfice dans le ratio bénéfice/risque soit bien perçu par la population.De plus, face à l’incertitude que nous avions évoquée précédemment sur une estimation de l’incidence des invaginations dues au vaccin, on devra donc considérer que les estimations les plus alarmistes seront celles qui seront retenues par les parents. En effet, comme le soulignait Ann BOSTROM, quand une personne est amenée à faire un choix, elle considère le plus haut niveau de risque au lieu du risque moyen, et elle aura tendance à attribuer cette incertitude à une incompétence. Ceci risque de nuire à la crédibilité des sources d’informations utilisées par les parents.
Aussi, même s’il est fait mention des risques moyens d’invaginations intestinales (1 pour 10 000 vaccinés), l’estimation des parents aura plutôt tendance à considérer les chiffres les plus alarmistes à savoir ceux des résultats préliminaires qui ont conduit à la suspension temporaire de la commercialisation du RotaShield® en juillet 1999, à savoir 1 pour 5 000 vaccinés.
Enfin, on peut très clairement s’imaginer que dans un premier temps, les parents auront tendance à attribuer aux nouveaux vaccins une suspicion qui sera équivalente au risque d’invaginations intestinales du RotaShield®, et ce même si les études auront démontré le contraire.Grâce à l’étude de S. SANSOM et coll., on a pu constater que l’acceptation d’un risque vaccinal est en partie influencée par la nature de l’information fournie.
Ainsi, pour expliquer aux parents les bénéfices et les risques du vaccin, on a utilisé une illustration, où 25 000 points représentaient chacun 160 enfants et sur laquelle on a indiqué :
– les incidences de gastro-entérites, les hospitalisations dues au rotavirus pour les non-vaccinés,
– les incidences de gastro-entérites, les hospitalisations dues au rotavirus pour les vaccinés, ainsi que les chiffres de chirurgie et d’occlusion intestinales liées au RotaShield®.

Ainsi, pour être accepté par 50% de la population, le vaccin ne devait pas causer plus de 2 897 invaginations sur toute la cohorte, et pour être accepté par 90%, il devait être à l’origine de moins de 1 794 invaginations, 359 chirurgies et diminuer le nombre de morts de 6 enfants (en passant de 20 à 14 enfants décédés des suites d’une infection à rotavirus).
Or, MURPHY et coll. prévoyaient plus 835 invaginations annuelles causées par le RotaShield® en cas d’utilisation universelle de ce vaccin. On peut donc conclure que le risque du RotaShield® serait acceptable pour les parents américains s’il était expliqué ainsi. On peut dès lors entrevoir l’importance de la communication dans l’acceptation d’un risque vaccinal.
Dans cette étude, on a également pu vérifier que les parents riches étaient moins à même d’accepter les risques vaccinaux. Or on sait qu’aux Etats-Unis, lors de l’introduction d’un nouveau vaccin, il y a un laps de temps pendant lequel les personnes possédant une assurance privée de haut niveau (et donc étant plus riches) seront celles qui feront le plus vacciner leur enfant, en attendant que les CDC puissent fournir aux patients les plus défavorisés le vaccin. Il est donc primordial pour que l’implantation du vaccin soit optimale, de fournir dans un premier temps une information à destination de ces catégories sociales les plus aisées. Car force est de constater que ce sera également cette population qui pourra avoir accès le plus facilement à des sources d’informations qui rappelleront le problème de sécurité du RotaShield®.

 

B – Perception du risque par les médecins

Afin de se représenter la perception du risque vaccinal du RotaShield® par les médecins et d’un nouveau vaccin contre le rotavirus, on peut s’appuyer sur deux études, celle de M. IWAMAOTO et coll. et celle de H. MCPHILIPPS et coll.

1 ) Les pédiatres

Les pédiatres seront sans doute la catégorie de médecins qui sera la plus favorable à la vaccination de par sa meilleure connaissance des maladies infantiles, et en particulier des maladies rotavirales.
Ainsi, 79% des pédiatres estimaient que le rotavirus est une maladie significative aux Etats-Unis contre 95% dans les pays en développement. La pathologie rotavirale n’est pas perçue comme importante aux Etats-Unis et il en sera probablement de même pour la vaccination contre le rotavirus.
Afin de s’assurer de l’intérêt d’un vaccin contre le rotavirus, 83% souhaitent une démonstration de la diminution de la morbidité (exprimée en termes de réduction du nombre de patients hospitalisés).
Parmi les barrières à la vaccination, les pédiatres citent les effets indésirables (95%), le coût élevé du vaccin (63%) et le peu de temps qu’ils peuvent consacrer à l’éducation des parents (57%).
On peut donc constater que la prise en compte du risque vaccinal est un élément majeur de leur décision de proposer le vaccin et de le faire accepter par les parents.

Il est intéressant de noter que seulement 68% des pédiatres aux Etats-Unis avaient déjà utilisé au moins une fois le RotaShield® et seulement 53% l’avaient administré de façon régulière. On peut donc craindre que l’image d’un vaccin contre le rotavirus sera a priori négative, puisque peu auront pu expérimenter les bénéfices de la vaccination dans leur pratique médicale, et que tous ont en mémoire le retrait de ce vaccin. Le ratio bénéfice/risque semble être a priori défavorable.

De plus, la recommandation de l’AAP et de l’ACIP semble majeure : ainsi selon qu’elle considère simplement le vaccin comme intéressant ou bien qu’elle en recommande l’administration à tous les enfants, l’utilisation serait de 51% à 72% pour une réintroduction du RotaShield® et de 80% à 93% pour un nouveau vaccin qui aurait été démontré sûr. Il reste cependant à définir ce que le terme sûr implique pour les pédiatres, tant au niveau de l’estimation du risque que de la taille de l’échantillon. Ainsi, on peut se demander si une taille de 60 000 enfants atteinte pour le Rotateq® sera considérée comme suffisante par les pédiatres.
Enfin, la survenue d’invaginations intestinales à la première dose rendrait les pédiatres plus réticents à suivre les recommandations.

Cependant, une amélioration de la perception de la nécessité d’un vaccin est notée au fil des années, en particulier en se basant sur l’évolution entre les deux études mentionnées précédemment.

 

2 ) Les médecins

Les médecins et les pédiatres ont généralement des idées assez similaires sur le risque vaccinal. En 2001, près de 42 % des médecins s’estimaient peu enclins à utiliser le RotaShield® dans le futur, même s’il était à nouveau disponible et recommandé. Et seulement 57% estimaient qu’un vaccin contre le rotavirus était nécessaire.
On peut dès lors en conclure que, pour atteindre une couverture vaccinale large, il conviendra d’agir sur la perception de l’utilité d’un vaccin.
Un des points majeurs de l’étude de H. MCPHILIPPS et coll. a été la démonstration qu’en général, les médecins avaient une très faible confiance en la capacité des études à détecter les problèmes de sécurité. Ainsi, seulement 20% des médecins estiment que ces études réalisées en vue de l’obtention de l’AMM permettent la détection des effets indésirables majeurs !
Ceci risque de se traduire par un retard dans la mise en application des recommandations éventuelles pour un nouveau vaccin contre le rotavirus. Ainsi, seulement 41% des pédiatres et 23% des médecins généralistes seront des utilisateurs précoces, c’est-à-dire dans les six premiers mois de la commercialisation de ce vaccin. Ce pourcentage s’élèvera à 64% dans les 12 premiers mois.
En effet, pour près de 80% des médecins, les systèmes de pharmacovigilance de type VAERS sont en mesure de détecter des problèmes du type des invaginations intestinales. Ceci traduit la méfiance des médecins quant aux données des laboratoires pharmaceutiques sur la sécurité des produits et le fait qu’ils se fieront plus volontiers à des données issues d’organismes plus indépendants ou aux expériences de leurs confrères.

Face à ces constatations, il convient de mettre en place des outils, en particulier de communication afin de diminuer la perception du risque vaccinal et de supprimer le report de celui du RotaShield® sur ses successeurs.

 

IV – Recommandations pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus

A – Etude de l’image du risque vaccinal

Comme le faisait remarquer L. MELTON, les nouveaux vaccins auront dès leur introduction un véritable problème d’image héritée du RotaShield® qui conduira les parents à la méfiance. Il est donc indispensable de mener une étude qui permette de mieux connaître l’opinion de l’ensemble des acteurs, en particulier des prescripteurs et des parents.
Pour ce faire, il serait sans doute intéressant dans un premier temps de définir un questionnaire qui serait divisé en deux parties :
– dans la première partie, sera examinée la réaction spontanée face à la proposition du nouveau vaccin contre le rotavirus, sans explication. Puis seront recherchés les points essentiels qui les conduiraient à accepter la vaccination. Puis, on demanderait aux participants de classer les différents arguments (réduction des hospitalisations, des coûts de santé, diminution du nombre de morts, taille de l’échantillon sur lequel a été testé le nouveau vaccin…) selon l’importance perçue dans la décision de faire vacciner l’enfant ;
– dans un deuxième temps, on rappellerait aux participants le retrait du RotaShield® ainsi que la fourchette la plus large possible de l’incidence des invaginations intestinales. Cette deuxième étape permettrait d’anticiper au maximum les réactions des parents et des médecins au cas où l’attention médiatique réactiverait le souvenir du retrait du RotaShield®. Alors comme nous l’avions fait dans la première partie, il leur faudrait hiérarchiser les arguments qui les conduisent le plus à accepter la vaccination.Cette étude permettrait de définir quels sont les arguments majeurs à utiliser pour convaincre la population d’utiliser ce nouveau vaccin. Suite à cette étude, des actions auprès des parents et des professionnels de santé seraient menées afin de les rassurer sur l’innocuité du vaccin et sur ses bénéfices.
En effet, comme le rappelait Ann BOSTROM, pour être efficace, la communication et toute autre action doivent s’adresser aux croyances initiales. En effet, on sait que les personnes vont adapter l’information qu’ils reçoivent pour qu’elle puisse s’inscrire dans leurs croyances propres. C’est pourquoi il est indispensable tout d’abord de les connaître, puis de les prendre en compte dans les actions de communication. Par exemple, on ne devra pas négliger le fait que pour beaucoup de personnes, le risque lié à la diarrhée dans les pays développés est très faible.

 

B – Les actions en direction des parents

Parmi les facteurs qui conduisent à une faible couverture vaccinale, on peut citer :
– une information souvent décrite comme insuffisante ;
– un scepticisme envers la vaccination ;
– les effets indésirables fréquents ;
– les maladies prévenues ne sont pas suffisamment graves. Il est donc indispensable dans toutes les communications à destination des parents de ne pas présenter le vaccin comme étant « contre les diarrhées », mais seulement « contre les formes les plus graves ».

De plus, une des solutions les plus intéressantes pour lutter contre le scepticisme envers la vaccination est d’apporter l’information par des média dans lesquels les parents ont confiance. Il s’agit principalement des médecins, qui devront donc jouer un rôle majeur dans l’acceptation de la vaccination.Aussi, le médecin devra fournir de l’information simple, claire et exacte. En effet, le manque de compréhension scientifique nuit à la qualité de la communication sur le rapport bénéfice/risque.
Il pourrait ainsi préciser aux parents le nombre de vies sauvées par les vaccins plutôt que le nombre de morts sans vaccination, ce qui permet de mettre en lumière le bénéfice net. Lorsqu’il traite de risques communs, la compréhension sera plus aisée s’il présente les risques sous la forme de 1 risque pour X millions de personnes plutôt que d’utiliser des pourcentages. Enfin, le bénéfice du vaccin est beaucoup mieux perçu lorsqu’il est exprimé en termes de pourcentage relatif.De plus, pour éviter l’omission bias, qui consiste au fait que l’on préfère ne rien faire plutôt que de décider d’une action comportant un risque, il faut recadrer la décision du point de vue de l’enfant. Ainsi, Jonathan BARON a démontré que des individus opposés à la vaccination pouvaient changer d’avis s’ils étaient placés dans la situation de l’enfant, en leur demandant ensuite s’ils préféraient un plus grand ou plus petit risque d’être hospitalisé ou de mourir, et ce quel que soit l’origine du risque.
De plus, les médecins pourraient également accompagner les parents dans leur décision en montrant les bénéfices dus aux vaccins, mais également en pointant les possibilités d’effets indésirables. Ils pourraient conclure leur présentation en ajoutant que « si la décision était la mienne, et devant l’absence de contre-indications, je choisirais très certainement la vaccination ».Pour compléter la communication par le médecin, il devrait être prévu de la part du laboratoire commercialisant le vaccin ou mieux encore de la part d’un organisme indépendant, un système permettant aux parents de poser leurs questions (comme par exemple un numéro vert ou un site web).
Un autre médium possible serait les parents eux-mêmes, mais cette possibilité ne pourra être mise en place que lorsque la couverture vaccinale sera suffisante. On pourra ainsi mettre en devant de la scène les parents qui raconteraient d’une part les effets des diarrhées à rotavirus et d’autre part leur expérience positive du vaccin.

Enfin, l’acceptation d’un risque étant inversement proportionnelle au revenu, il conviendra de réaliser des éléments de communication spécifiques en fonction des revenus, car une communication unique ne saura satisfaire l’ensemble de la population.

L’élément majeur de l’acceptation de la vaccination sera la communication émise par le médecin, qui est un des relais les plus crédibles. Il faudra donc le convaincre afin qu’il puisse à son tour convaincre les parents.

 

C – Les actions à destination des professionnels de santé

Comme nous l’avions vu au chapitre précédent, près de 40% des médecins s’estiment peu enclins à utiliser un vaccin contre le rotavirus dans le futur. Il est donc indispensable de les convaincre. Pour ce faire, il faudra faire attention à présenter aux médecins le vaccin comme étant destiné à prévenir les formes sévères de diarrhées.
Un certain nombre de médecins regrettent que l’information des parents soit déficitaire et un manque de temps pour les éduquer. Aussi, la fourniture à ces médecins de guides destinés aux parents pourrait être envisagée, afin de préparer la prochaine visite de leur enfant où la vaccination leur sera proposée. Ces guides devront être mis en place selon les pays et la législation en vigueur.
Il convient également d’insister sur le profil plus favorable des nouveaux vaccins contre le rotavirus (une moins grande incidence d’effets indésirables), démontré par des études cliniques plus vastes que ceux du RotaShield®.
Pour les médecins qui constatent que le vaccin contre le rotavirus est nécessaire, il faudra les conforter dans ce choix. Pour les autres, pour lesquels il y a sans doute une sous-estimation de l’impact du rotavirus, des publications et les visiteurs médicaux, s’appuyant tout particulièrement sur la diminution de la morbidité obtenue grâce au vaccin, pourraient les convaincre.
Nous avions constaté que les médecins étaient méfiants en ce qui concerne l’efficacité des essais cliniques pour détecter des problèmes de vaccinovigilance. Il faudrait recommander une étude importante, introduite dans le cabinet médical qui permettrait dans un premier temps d’établir le nombre d’invaginations pour chaque cabinet médical avant l’introduction du nouveau vaccin contre le rotavirus puis dans un deuxième temps, suite à son utilisation. Il est possible qu’une augmentation puisse avoir lieu, sans qu’elle soit significative. Il faudra donc prévoir également de donner au médecin cette marge non significative en fonction de la taille de sa patientèle.
Ceci permettrait à chaque médecin de constater qu’il n’y a pas eu d’augmentation du nombre d’invaginations et le visiteur médical pourrait proposer une comparaison de ses résultats à ceux obtenus au niveau national. Cette opération permettrait également aux visiteurs médicaux d’avoir une approche moins commerciale pour la promotion de leur vaccin.
Cette démarche pourrait être complétée par la publication au bout d’une année des données issues du système de vaccinovigilance.

On pourrait également à l’instar de la Suisse, mettre en place un système d’information indépendant de l’industrie pharmaceutique et qui garantirait une réponse par des experts nationaux dans les 48h.

Cependant, une bonne communication sera toujours celle qui apparaîtra a posteriori comme inutile car les problèmes de sécurité n’auront pas été soulevés !

 

Conclusions

Au cours de ce travail, une de nos hypothèses s’est vue vérifiée : la perception du risque vaccinal peut réellement être influencée par des actions de communication. En effet, de nombreux exemples nous sont donnés où des acteurs intervenant dans l’univers vaccinal permettent des modifications de la perception du risque des vaccins, sans que le risque lui-même ne change. Nous pouvons par exemple citer les médias, les autorités de santé, les groupes anti-vaccination ou bien encore les médecins. Cependant, l’efficacité de leurs actions semble grandement soumise à leur crédibilité ainsi qu’à leur accessibilité pour les parents. Ainsi, le médecin constitue une source fiable pour modifier la perception du risque vaccinal, même si dans son cas, certains obstacles nuisent à cette possibilité, comme par exemple le manque de temps.
Aussi, le médecin constitue le médium tout naturel entre les laboratoires pharmaceutiques et le public. C’est pourquoi nous avons proposé des actions à destination du grand public à travers cet acteur clé du système vaccinal. Il serait intéressant notamment de réaliser une étude de sensibilité des médecins et des parents aux différents arguments permettant de diminuer la perception du risque vaccinal. Un système d’information interactif et accessible à tous ou encore la mise en place d’une étude de grande échelle de suivi des invaginations intestinales chez le médecin pour le convaincre de l’innocuité des nouveaux vaccins pourraient être envisagés.

En ce qui concerne notre première hypothèse, il convient d’être plus prudent : en effet, les suites du retrait du RotaShield® peuvent certes avoir un impact sur la perception du risque vaccinal, mais certaines d’entre elles sont peu connues du grand public et au mieux, ne peuvent influencer que les leaders d’opinion dans le domaine des vaccins. De plus, toutes ne vont pas dans le même sens ; certaines contribuent à diminuer la crainte qui entourera les nouveaux vaccins contre le rotavirus, d’autres, au contraire, vont accentuer la peur de ces nouveaux vaccins. Une enquête permettrait sans doute de mieux appréhender ce phénomène.
En effet, il est indispensable de prendre en compte ces données pour mieux comprendre et prédire la perception du risque vaccinal au moment du lancement des nouveaux vaccins contre le rotavirus.

Il peut apparaître paradoxal que pour des produits que l’on considère parfois comme les plus testés avant leur commercialisation, les craintes soient aussi grandes. Cette perception touche tout d’abord au risque lui-même et à la nature des vaccins, car il s’agit d’un produit avec un statut particulier, puisqu’il touche à la santé, un des biens les plus essentiels. De plus, il est donné aux enfants alors qu’ils ne sont pas malades, ce qui diminue plus encore l’acceptabilité de la prise de risque liée à son utilisation.

Lors de cette étude, nous avons principalement porté notre attention sur le risque vaccinal, mais il convient de le mettre en relation avec le bénéfice escompté. En effet, les vaccins contre le rotavirus n’empêcheront pas les diarrhées dues aux autres virus, certaines pouvant même donner lieu à une hospitalisation. Ceci devra être expliqué aux parents et risque de nuire à la représentation qu’ils se font des bénéfices de ces vaccins.

Dans notre société qui refuse tout risque non consenti, et dans la mesure où la sécurité des vaccins ne peut être améliorée que de façon marginale, on ne peut jouer que sur la perception du risque vaccinal pour avoir une meilleure acceptabilité de la prise de risque liée aux vaccins, en particulier à leurs inévitables effets indésirables, d’où l’intérêt de la communication.

Ainsi, la communication qui pourrait être mise en place ne serait efficace que si elle est jugée a posteriori comme inutile.
En effet, à l’instar des vaccins, elle a un but avant tout préventif, qui vise à éliminer un élément négatif pour la santé publique à savoir un refus de vaccination. Il serait donc paradoxal de la part des industries du vaccin de refuser cette nouvelle forme de vaccination contre la perception du risque vaccinal que peut constituer la communication.

 

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Liste des illustrations

Figure 1 : Rotavirus au microscope électronique par F.P. WILLIAMS.
Figure 2 : Icosaèdre, d’après J.M. HURAUX.
Figure 3 : Reconstitution d’une coupe transversale d’un rotavirus, d’après M. MATHIEU et coll.
Figure 4 : Localisation des différentes protéines du rotavirus (souche SA-11)
Figure 5 : Cycle de réplication du rotavirus, d’après M.K. ESTES.
Figure 6 : Répartition des types G de rotavirus sur 2748 souches provenant du monde entier. D’après J.R. GENTSCH et coll.
Figure 7 : Souches de rotavirus détectées aux Etats-Unis en 1996 et 1997. D’après M. RAMACHANDRAN et coll.
Figure 8 : Répartition des souches détectées en Chine entre avril 1998 et avril 2000. D’après Z.Y. FANG et coll.
Figure 9 : Répartition des souches détectées en Inde (région de New Dehli) en 1990 et 1991. D’après M. HUSAIN et coll.
Figure 10 : Différences de répartition des génotypes sur le continent africain entre 1996 et 1999. D’après A.D. STEELE et coll.
Figure 11 : Estimation pour un enfant de moins de 5 ans, de la prévalence globale de la maladie rotavirale. Adapté d’U.D. PARASHAR et coll.
Figure 12 : Estimation de la distribution des 440 000 morts annuelles chez les enfants dues au rotavirus. Chaque point représente 1 000 morts. D’après U.D. PARASHAR et coll.
Figure 13 : Répartition de l’âge de survenue de l’infection à rotavirus en fonction de l’âge (Australie) d’après P. MASENDYCZ et coll.
Figure 14 : Répartition de l’âge de survenue de la première infection à rotavirus en fonction de l’âge de l’enfant, en Australie. D’après P. MASENDYCZ et coll.
Figure 15 : Pic saisonnier des infections à rotavirus en Australie de juin 1999 à mai 2000. D’après P. MASENDYCZ et coll.
Figure 16 : Carte des moyennes des pics d’infections aux Etats-Unis de 1991 à 1997 en fonction des mois. D’après U.D. PARASHAR et coll.
Figure 17 : Albert Z. KAPIKIAN
Figure 18 : Domaine de neutralisation de la protéine rotavirale VP7.
Figure 19 : Recombinaison génétique effectuée pour produire les 4 souches du RotaShield®. D’après A.C. LINHARES et coll.
Figure 20 : Radiographie d’une invagination intestinale
Figure 21 : Nombre de cas d’invaginations déclarés au VAERS par quinzaine du 16 décembre 1998 au 31 décembre 1999. D’après L.R. ZANARDI et coll.
Figure 22 : Etats dont les données ont été analysées dans l’étude de T. Murphy et coll. – 66 –
Figure 23 : Nombre d’hospitalisations pour invagination intestinale par âge pendant la période de disponibilité du Rotashield® et la période la précédant dans 10 états américains. Adapté de L. SIMONSEN et coll.
Figure 24 : Accessibilité des pays au vaccin en fonction de leur richesse. – 80 –
Figure 25 : Evolution comparée de l’action American Home Products et de celles des principaux laboratoires pharmaceutiques américains.
Figure 26 : Evolution comparée de l’action American Home Products et de celles des principaux laboratoires fabriquant des vaccins.
Figure 27 : Evaluation pour chaque risque, du facteur d’appréhension et d’incertitude, d’après P. SLOVIC.
Figure 28 : Schéma décisionnel des parents pour la vaccination de leur enfant, adapté de R.K. SPORTON et S.-A. FRANCIS.
Figure 29 : Schéma des interactions des acteurs du monde vaccinal dans la sphère communicationnelle du risque vaccinal.
Figure 30 : Articles britanniques traitant de la vaccination, dont ceux contenant le terme « safety ». D’après C. COOKSON.

 

Liste des tableaux

Tableau 1 : Différences au niveau des maladies rotavirales entre les pays en développement et les pays industrialisés. D’après J.S. BRESEE et coll.
Tableau 2 : Répartition des décès et des hospitalisations dues au rotavirus en fonction du revenu des pays. D’après M. MILLER et coll.
Tableau 3 : Résultats des essais cliniques du RIT 4237. D’après J.S. BRESEE et coll.
Tableau 4 : Résultats des essais cliniques du WC3. D’après J.S. BRESEE et coll.
Tableau 5 : Résultats des essais cliniques du MMU-18006. D’après J.S. BRESEE et coll.
Tableau 6 : Tableau récapitulatif des candidats vaccins monovalents. D’après T. VESIKARI.
Tableau 7 : Résumé des résultats d’efficacité des études randomisées.
Tableau 8 : Récapitulatif des effets indésirables.
Tableau 9 : Description des 15 cas d’invaginations intestinales rapportés au VAERS à la date du 15 juillet 1999.
Tableau 10 : Estimation des invaginations intestinales en fonction de l’origine des populations. D’après U.D. PARASHAR et coll.
Tableau 11 : Echantillon des essais cliniques en fonction de la probabilité de détection d’un éventuel problème d’invagination intestinale. D’après R.M. JACOBSON et coll.
Tableau 12 : Positionnement des groupements anti-vaccinations face aux partisans de la vaccination. D’après J. LEASK et coll.

 

Annexes

Annexe I – FDA Approval Letter

 

Annexe II – Déclaration d’effets indésirables au VAERS

Annexe III – Lettre aux professionnels de santé annonçant le retrait du RotaShield®.

Annexe IV – AMM Européenne

Annexe V – Retrait de l’AMM européenne

Annexe VI – Témoignage d’une mère sur les invaginations intestinales

Témoignage disponible à l’adresse http://www.webstore.fr/~lois.hoffer/rotashld.htm.
Il date du 14 juin 2001.

« Hi, my name is Melynda Slay.
At 3 months of age my son, Harrison, was hospitalized with an intussusception (bowel obstruction) a few days after receiving the rotavirus vaccine, Rotashield. This vaccine was later removed from the market after more than 99 children sufferred the same life threatening injury. I am currently trying to find other parents of children who were harmed by this vaccine. I believe that if we stand together – maybe we can make a difference. I would love to see a change in the FDA/CDC’s conflict-of-interest policies. I would also like to be able to teach American Home Products and other vaccine manufacturers a lesson about vaccine testing. I believe the testing of the Rotashield vaccine was done after it was released – rather than before. My son was used as a guinea pig in a life-threatening vaccine experiment. This vaccine never should have made it to the market and my son never should have suffered from this experience. I am really upset with myself. Before Rotashield, I didn’t take the time to research vaccines more before I allowed them to be given to Harrison. Before Harrison’s vaccine injury, I always believed everything my pediatrician told me. If he said to give Harrison a vaccine – I was sure this was in my son’s best interest. I know better now. Harrison has received most of the recommended vaccines. However, I will never fully trust the decisions of the FDA, the CDC or a pediatrician again. Now I try to learn all I can so I can make my own informed decisions when it comes to vaccinations. I was lucky with the Rotashield vaccine – my son is still alive and for the most part – healthy. I learned my lesson about vaccines – I just don’t know if the FDA, the CDC or American Home Products has learned their lessons yet. I currently have spoken with more than 25 parents who believe their children were harmed by the rotavirus vaccine. From what I understand, VAERS had reports of more than 99 children who sufferred intussusceptions. Of the parents I have spoken with so far, 7 of the children sufferred intussusceptions while others suffered growth delays, constant diarrhea, severe constipation and in 1 case death – after receiving the Rotashield vaccination. There are many more families hurt by this vaccine that I have not yet been able to find. I want to be certain that all of these parents know about the Vaccine Injury Compensation program before the 36 month deadline is reached for filing a claim. Once I receive my judgement from the Vaccine Injury Compensation program, I plan to deny it so I will be eligible to file a civil claim against American Home Products. I hope to convince other parents of children harmed by this vaccine into doing the same thing. I don’t think American Home Products will learn anything from this mistake if our government’s Vaccine Injury Compensation Program picks up the tab for the damage done by the Rotashield vaccine. I want AHP to learn their lesson about playing with the health & lives of our children. I would hate to see the history of the Rotashield vaccine ever be repeated. I would appreciate any help you could provide in locating other parents. Please feel free to give out my contact information. Thanks for your Help
Sincerely, Melynda Slay
mhslay@aol.com
 »

 


 

TITRE DE LA THESE : Impact du retrait du RotaShield® sur la perception du risque vaccinal pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus.

AUTEUR : Luc BESANCON

RESUME : Le rotavirus est source de gastro-entérites principalement chez le nourrisson et le jeune enfant et est à l’origine de près de 600 000 morts et de plus de 2 millions d’hospitalisations dans le monde chaque année.
Développé par les équipes du NIH et le laboratoire Wyeth, le RotaShield® a été mis sur le marché aux Etats-unis le 31 août 1998. Il fut suspendu puis retiré du marché le 15 juillet 1999, à la suite de résultats préliminaires d’études qui indiquaient un risque accru d’invagination intestinale après l’administration du vaccin, en particulier entre J4 et J7.

Par la suite, de nouvelles études ont démontré un lien significatif même si le risque relatif était nettement moins élevé, sans pour autant pouvoir déterminer l’étiologie de ces invaginations intestinales. De même, les pays en développement ont refusé d’utiliser le RotaShield® alors qu’ils auraient pu en retirer un réel avantage même en prenant en compte les risques.
Ce retrait a bien évidemment eu des conséquences financières importantes pour les laboratoires Wyeth mais également en termes d’image. De plus, les autorités de santé se montrent désormais plus exigeantes pour les nouveaux vaccins contre le rotavirus et imposent des études plus poussées.
Toutes ces suites du retrait ont ainsi influencé la perception du risque vaccinal.

Celle-ci est à la fois fonction de la nature même du risque, mais également de facteurs socioculturels. De plus, elle peut être influencée par les autorités de santé, les médias, les médecins et les groupes anti-vaccination.
Comme nous l’avons montré, le risque perçu par les parents et les médecins semble suffisamment important pour nécessiter une étude plus approfondie de la perception du risque vaccinal dans le but de développer des actions de communication à destination de ces deux cibles. De telles actions ont été proposées au cours de ce travail.

MOTS CLES : Rotavirus / Vaccin / RotaShield® / Retrait / Invagination Intestinale / Perception / Risque vaccinal / Communication.

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