Rotashield ou la très courte vie du premier vaccin contre le rotavirus commercialisé aux Etats Unis

TITRE DU RAPPORT : Rotashield ou la très courte vie du premier vaccin contre le rotavirus commercialisé aux États-Unis.
Rapport de stage hospitalier 5ème année hospitalo-universitaire des études de pharmacie, réalisé au laboratoire de Virologie du Centre Hospitalier Universitaire de Dijon (2002)
AUTEUR : Luc BESANÇON
RÉSUMÉ : Les diarrhées à rotavirus sont l’une des principales causes de mortalité infantile dans les pays en voie de développement et constitue une dépense non négligeable pour les pays industrialisés. Différents sérotypes de rotavirus sont impliqués dans ces gastroentérites, ce qui rend plus ardue encore la mise au point d’un vaccin efficace.
Le 31 août 1998, les laboratoires Wyeth obtiennent l’AMM aux Etats-Unis pour leur vaccin contre le rotavirus, le Rotashield®. Cependant, par des analyses à court terme, on craint qu’il ne soit à l’origine d’effets indésirables graves, les invaginations intestinales. Ces craintes conduisent à la suspension de commercialisation le 15 juillet 1999 puis à son retrait définitif le 15 octobre 1999. Ce retrait a eu des conséquences bien sûr pour les laboratoires Wyeth, mais également sur tous les autres vaccins en cours de développement, ainsi que sur l’introduction d’un vaccin contre le rotavirus dans les pays en voie de développement où se concentrent principalement les morts dues aux diarrhées à rotavirus.
Enfin, il semble, grâce à de nouvelles études réalisées depuis, que le nombre d’invaginations intestinales n’a pas augmenté sur une année et que le Rotashield® n’aurait fait qu’avancer l’âge de survenue de ces invaginations intestinales chez des enfants qui en auraient fait ultérieurement.
MOTS CLÉS : Rotavirus, vaccin, Rotashield®, retrait, invaginations intestinales, effets indésirables.

 

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Vous trouverez ci-dessous la version web de ce mémoire.

 


Remerciements :

Je tiens à remercier le professeur Pothier de m’avoir accueilli au sein du laboratoire de virologie et de m’avoir ainsi permis d’approcher la vie d’un laboratoire d’analyses et de recherche.
Je tiens également à remercier la professeur Kohli qui m’a permis de réaliser ce mémoire en me présentant ce sujet qui allie communication, virologie et vie industrielle. Je tiens également à la remercier de sa relecture attentive de ce mémoire et ses explications.
Je tiens ensuite à remercier particulièrement Melle Agathe Ogier, interne en pharmacie spécialisée qui m’a permis d’approcher très concrètement la recherche en virologie, plus particulièrement celle concernant les VLP (Particules pseudo-virales) de rotavirus. Elle a su tout au long de ce stage hospitalier me consacrer du temps pour une meilleure compréhension du sujet de ce mémoire.
Enfin, je tiens à remercier tous les membres de l’équipe du service de virologie, qui m’ont fait part de leurs connaissances, et qui contribuent chaque jour à maintenir la bonne humeur et la chaleur qui caractérise ce laboratoire.
Merci à tous.

 

Liste des abréviations :

AAP : American Academy of Pediatrics
ACIP : Advisory Committee on Immunization Practices
ADN : Acide DésoxyriboNucléique
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AHP : American Home Products
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ARN : Acide RiboNucléique
CDC : Centers for Disease Control (and Prevention)
FDA : Food and Drug Administration
HHS : Ministère américain de la santé = (US Department of) Health and Human Services
NIAID : National Institute of Allergy and Infectious Diseases
NIH : National Institutes of Health
NSP : Protéine non structurale (Non-Structural Protein)
NY : New York
UFP : Unité Formant Plage
VAERS : Système de pharmacovigilance américain pour les vaccins (Vaccine Adverse Event Reporting System)
VLP : Pseudo Particule Virale (Viral-Like Protein)
VP : Protéine Virale (Viral Protein)
VRI : Virus Research Institute

 

I – Introduction

Depuis les années 1980, les vaccins sont devenus un enjeu majeur pour les laboratoires pharmaceutiques puisque le marché de la vaccination croît beaucoup plus vite que celui des médicaments et représentait en 1999, un montant de 3 milliards de dollars [36].
Plusieurs laboratoires pharmaceutiques d’envergure mondiale se partagent le marché :


Figure 1 : Répartition du marché mondial des vaccins
 

D’après les estimations des laboratoires GlaxoSmithKline, le marché d’un vaccin contre le rotavirus représenterait environ 1 milliards de dollars US [36].
Cette manne financière a principalement intéressé 3 laboratoires : Wyeth, Merck et GlaxoSmithKline pour lancer le premier vaccin efficace contre le rotavirus afin de se constituer en leader sur ce segment de marché.

 

II – Rappel des faits

1. Le rotavirus

a) Le rotavirus : description

Isolé pour la première fois en 1973 chez l’homme par Ruth Bishop en Australie, le rotavirus appartient à la famille des Reoviridae. Son nom vient de son apparence au microscope électronique : il apparaît alors comme une petite roue (rota en latin). Il n’est pas enveloppé et sa taille est d’environ 70 nm.


Figure 2 : Rotavirus au microscope électronique [40]

La capside virale est constituée de 3 couches concentriques de protéines :

– la couche la plus externe est formée de glycoprotéines VP7 qui déterminent le sérotype de type G et d’où émergent des protéines VP4 déterminant le sérotype de type P. Le tout forme la capside externe. Le clivage de VP4 par la trypsine donne les protéines VP5 et VP8, qui interagissent avec la surface des cellules à infecter pour faciliter l’entrée du virus.
– vient ensuite une couche de protéines VP6 trimérisées, représentant près de 50 % du poids du virus, qui constitue la capside intermédiaire.
– puis la couche la plus interne, appelée core, résultant de l’assemblage des protéines VP2, d’où émergent vers l’intérieur les protéines VP1 et VP3.

Figure 3 : Localisation des différentes protéines du rotavirus
 

A l’intérieur de cette capside, le génome est divisé en 11 segments d’ARN double brin. Il est donc protégé par 3 couches de protéines. En plus de protéines structurales (les VP), ses 11 fragments, codent également pour des protéines non structurales (ou NSP) qui interviennent également lors de la réplication du virus. De par la fragmentation de l’ARN double brin, on peut assister à des réassortiments durant les infections ce qui produit de nouvelles souches de rotavirus. [19]

Différents groupes de rotavirus peuvent être distingués en fonction de la taille de leur génome et des protéines structurales :
Les rotavirus sont répartis en 7 groupes (A à G) en fonction des VP6 (protéines de la capside interne) ; seul le groupe A joue un rôle étiologique important chez l’homme. Des sérotypes peuvent également être définis en fonction : [12][19][25] – de la protéine VP 7 (sérotype G) : environ 14 sérotypes, dont 10 humains [26] parmi lesquels 4 constituent une large majorité des rotavirus humains détectés : G1 représente 53% des souches détectés, G2 environ 10,7%, G3 5,4% et enfin G4 14,3%.[30]


Figure 4 : Répartition du sérotype de rotavirus sur 2748 souches provenant du monde entier (métaanalyse) [30]
 

Ces 4 souches représentent entre 80% et 90% de tous les rotavirus détectés dans le monde [19].

– de la protéine VP4 (sérotype P) : plus de 20 sérotypes dont environ 14 humains ont déjà été identifiés. Pour simplifier la classification des sérotypes de la série P, on indique la nouvelle classification sous forme de nombre entre crochets à la fin de l’ancienne. Les sérotypes P les plus couramment rencontrés sont P1A[8] et en moins grande proportion P1B[4].

Le sérotype du rotavirus est donc défini par une double combinaison de sérotype G et P. Les sérotypes des rotavirus le plus souvent impliqués dans les infections aux Etats-Unis sont G1;P1A[8], G2;P1B[4], G3;P1A[8] et G4;P1A[8].

 

b) Les infections à rotavirus

Une infection à rotavirus peut être asymptomatique ou entraîner des vomissements et des diarrhées. En effet, le rotavirus active le système nerveux entérique ce qui stimule les cellules induisant ainsi une sécrétion d’eau conduisant à une diarrhée [39].

Le rotavirus représente le plus important agent étiologique responsable des diarrhées sévères du bébé et du jeune enfant à travers le monde. Sa transmission est féco-orale. Le rotavirus est hautement contagieux.

On estime que la plupart des enfants feront environ 5 infections à rotavirus avant l’âge de 5 ans, et qu’avec le nombre, la gravité des épisodes de diarrhées est moindre [12].

 

i- Dans les pays développés

Au niveau des pays développés, ces infections se produisent principalement avant l’âge de 2 ans : ainsi, en Australie, une étude portant sur plus de 1500 enfants a permis de déterminer que 12% des enfants faisaient une infection avant l’âge de 6 mois et presque 70% avant l’âge de 2 ans [26].


Figure 5 : Répartition de l’âge de survenue de l’infection à rotavirus en fonction de l’âge (Australie)[26]
 

Dans les pays développés, le coût lié aux infections à rotavirus est avant tout économique : en effet, Paul Masendycz et al. estiment qu’en Australie, elles sont responsables de plus de 10 000 hospitalisations [26].

Au niveau de la province du Québec (Canada), Paul Rivest et al. estiment à environ 2 millions de dollars canadiens (soit environ 3 millions d’Euros) en coût direct et environ 20 millions de dollars canadiens en coûts indirects (ou 30 millions d’euros) [32].

Au niveau américain, 70% des enfants de moins de 5 ans ont eu un épisode de diarrhée, 1/8 de ces enfants consulteront un médecin et 1 sur 78 devront être hospitalisés. Au total, près de 50 000 hospitalisations sont dues au rotavirus ce qui représente un coût médical de 564 millions de dollars US (environ 550 millions d’euros). A ce coût financier, s’ajoute le coût humain, puisque l’on estime le nombre de décès annuel entre 20 et 40 enfants [37].

Dans tous les cas, le coût financier des infections à rotavirus est loin d’être négligeable, même si globalement, le bilan humain (décès) est assez léger dans les Pays développés (Amérique du Nord, Europe, Russie, Australie et Nouvelle Zélande), comme le montre la carte ci-dessous, où chaque point représente 500 morts attribuables au rotavirus / an.


Figure 6 : Estimation de la répartition des décès dus aux infections à rotavirus par année.
 

ii- Pays en voie de développement

Par contre, dans les pays en voie de développement, plus de 125 millions de diarrhées chez les enfants de moins de 5 ans sont dues au rotavirus, et elles sont à l’origine de la mort d’environ 600 000 enfants [17]. Ce sont d’ailleurs ces pays qui concentrent la plupart des infections à rotavirus.

La carte montre que ces décès se situent surtout en Inde (où près d’un enfant sur 250 meurt d’une diarrhée sévère causée par le rotavirus) et au Pakistan, pour l’Asie ainsi qu’en Afrique sub-saharienne et en Afrique de l’Est (région des Grands Lacs et Ethiopie).
Ainsi donc, alors que dans les pays en voie de développement l’impact du rotavirus est plus visible sur la mortalité, dans les pays développés, son impact se situe plus au niveau de la morbidité.

 

2) Elaboration du 1er vaccin

a) Base de la formulation

Pour les pays développés, l’objectif principal de la vaccination est donc avant tout de réduire l’incidence des épisodes graves de diarrhées associés aux rotavirus et donc ainsi d’induire une diminution des coûts de santé.

Pour les pays en voie de développement, l’objectif est bien différent puisque que ce sont eux qui regroupent près des 80% des 600 000 morts dues aux rotavirus.

Le développement du Rotashield®, premier vaccin contre le rotavirus à demander la FDA Approval Letter (équivalent à l’AMM européenne), relève d’une collaboration entre les laboratoires Wyeth [Les laboratoires Wyeth font partie d’American Home Product (AHP) qui regroupe en plus du secteur de la pharmacie, des pôles de santé animale et de biotechnologie. En 2002, AHP a changé de nom pour Wyeth] et Albert Kapikian et son équipe au sein du NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) qui dépend du NIH (National Institutes of Health). Le docteur Kapikian a travaillé plus de 20 ans sur un vaccin contre le rotavirus, en se basant sur une approche jennérienne, c’est-à-dire en utilisant un virus vivant atténué.


Figure 7 : A.Z. Kapikian
 

Comme la grande majorité des infections à rotavirus se situent entre 1 et 2 ans, le programme de vaccination doit donc être fini avant 1 an, d’où le schéma d’administration de 2, 4 et 6 mois. De plus ce schéma permet de combiner la vaccination contre le rotavirus avec les autres vaccinations couramment réalisées chez le jeune enfant.

Comme nous l’avons vu précédemment, les infections à rotavirus dans les pays industrialisés sont principalement dues à 4 sérotypes de rotavirus du groupe A : G1, G2, G3 et G4. C’est pourquoi le vaccin Rotashield® a été pensé comme un vaccin tétravalent, c’est-à-dire permettant l’immunisation contre les 4 principaux sérotypes.

De part les échecs des tentatives précédentes d’immunisation avec des souches bovines (comme la souche NCDV dans le vaccin RIT-4237, principalement testé en Finlande, ou la souche WC3, testée au Etats-Unis) puis avec des souches simiennes (RRV testé au Venezuela) [27], Albert Z. Kapikian et son équipe ont cherché à préparer un vaccin dont les souches sont très proches des souches humaines [41].

De par leur premier essai en 1984 d’un vaccin monovalent, ils ont pu se rendre compte que l’efficacité de ce vaccin n’était pas suffisante, ce qui les a conduit à penser à un vaccin tétravalent.


Figure 8 : Recombinaison génétique effectuée pour produire les 4 souches du Rotashield
 

La souche G3 (ou G3P1A) a été reprise telle quelle ; les laboratoires Wyeth ont repris celle du vaccin RRV qui est d’origine simienne [30].
Par contre, comme nous le montre le schéma ci-dessus, 3 des souches simiennes ont subi une recombinaison génétique afin de remplacer le gène codant pour la protéine VP7 (simienne) par celui codant pour la protéine VP7 humaine des différentes souches de rotavirus : ainsi le vaccin utilise la souche Wa ou D (pour G1), DS-1 (pour G2) et ST3 (pour G4) pour les recombiner avec la souche MMU 18006.


Figure 9 : Couverture théorique du Rotashield® en fonction des différents sérotypes du rotavirus.
 

Le vaccin se présente donc sous forme de deux flacons :
– une poudre lyophilisée correspondant à environ 105 UFP (ou Unité Formant Plage) [Unité de mesure de la charge virale, en utilisant une technique fondée sur la multiplication du virus en culture de cellules, pour les virus induisant des plages de lyse en monocouche cellulaire] de chacune des 4 souches de rotavirus sélectionnées.
– une Dispette® qui est une petite pipette en plastique contenant une solution aqueuse à base de citrate et de bicarbonate (pour neutraliser l’acidité gastrique) servant à reconstituer le vaccin et sert également à administrer le vaccin par voie orale.


Figure 10 : Dispette® lors de la reconstitution du Rotashield

b) Etudes cliniques et résultats

Lors d’études cliniques sur près de 989 enfants, il a été démontré que le vaccin tétravalent permettait de réduire de près de 82% les épisodes de gastroentérites sévères ainsi que de 78% les visites médicales. Cette étude a également permis de démontrer l’intérêt d’avoir les 4 sérotypes dans le vaccin, puisque l’on avait également comparé l’efficacité du vaccin tétravalent avec un vaccin monovalent : c’est surtout en terme d’efficacité à long terme que l’on a pu constater la supériorité du Rotashield®.

Parmi les effets indésirables, on a pu noter :
– une légère augmentation de la température au-delà de 38°C dans 7 à 29% des cas qui se produit en général 3 à 5 jours après la première dose ou la deuxième,
– une irritabilité accrue (36 à 41%)
– une baisse d’appétit (11 à 17%) et d’activité (10 à 20%)

On a également pu constater 5 cas (sur 10 054 enfants soit 0,05%) d’invaginations intestinales [Une invagination intestinale est le déplacement de l’intestin qui se traduit par l’introduction d’une portion d’intestin dans la portion qui lui fait suite, de telle sorte que la deuxième portion soit engainée dans la deuxième, à la manière d’un doigt de gant. L’étiologie est encore inconnue et l’invagination  » naturelle  » qui touche environ 70 bébés sur 100000 chaque année, se produit particulièrement chez les bébés âgés de 3 à 9 mois, plus encore chez les garçons bien nourris [19]. Elle a pour conséquence de produire une occlusion intestinale et il s’agit d’une urgence médico-chirurgicale] non mortelles dans le groupe vaccin contre 1 seul dans le groupe témoin (sur 4 633 soit 0,02%). Cependant cette différence n’a pas été significative [31].


Figure 11 : Radiographie d’une invagination intestinale
 

Au total ce sont près de 3 études cliniques regroupant 10 000 enfants et qui peuvent donc être qualifiées de significatives, qui ont été conduites avant la commercialisation et qui ont permis d’étayer la demande d’AMM pour le Rotashield® : elles eurent lieu aux Etats Unis (pour 2) et en Finlande.
Ces 3 études ont permis de démontrer l’efficacité du vaccin tétravalent quant à la protection contre les épisodes de diarrhées et plus particulièrement des diarrhées sévères [9].

 

3) Approval letter (AMM) et période de commercialisation

a) AMM américaine (Approval letter)

Le 31 août 1998, la FDA (Food and Drug Administration) [Equivalent de l’AFSSAPS, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, en charge de délivrer l’autorisation de commercialiser un nouveau médicament] annonce que le nouveau vaccin des laboratoires Wyeth, le Rotashield®, reçoit l’autorisation de commercialisation [44] après avoir reçu un avis favorable de la part du groupe de travail sur le rotavirus, du Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee est chargé d’examiner les demandes d’AMM de nouveaux vaccins et d’émettre un avis sur leur sécurité, leur immunogénécité et leur efficacité]. Ce groupe de travail était composé de pédiatres, d’infectiologues, d’épidémiologistes, d’experts en vaccins et en Santé Publique.
D’après les résultats des essais cliniques, concernant plus particulièrement les invaginations intestinales, ce groupe a conclu à une association temporelle, plutôt que causale.
La FDA a cependant demandé à ce que soit inséré dans la notice du vaccin, le risque possible d’invaginations intestinales.

Malgré tout, la FDA semble alors très enthousiaste quant à ce nouveau vaccin : en effet, un de ses membres, Michael A. Friedman affirme que, grâce au Rotashield®,  » on pourra empêcher la survenue des effets les plus sérieux des rotavirus et que même si ces symptômes de l’infection apparaissaient, ces derniers sont moins marqués et sont plus courts.  »

Il faut cependant faire remarquer que la vaccination aux Etats-Unis n’étant pas obligatoire, une critique de ce nouveau vaccin aurait réduit les chances de la vaccination contre le rotavirus à grande échelle.

Grâce à des statistiques portant sur le coût des infections dues au rotavirus, on a pu estimer que :
– le prix d’équilibre avec les dépenses médicales se situait à environ 9$
– celui du coût social à environ 51$ pour l’équilibre avec le coût global pour la société.
Les laboratoires Wyeth ont donc négocié le prix avec la FDA et celle-ci l’a fixé à 38$, permettant ainsi une économie à la société d’environ 123 661 000$ et conduisant à un surcoût pour le système de santé américain d’environ 279 022 000 $ [37].

 

b) Notice et fiche du médicament

Au niveau de la notice [42], les laboratoires Wyeth insistent sur le fait que ce vaccin étant destiné à la voie orale, il ne doit pas être injecté. Son mode d’administration est de 1 dose à 2, 4 et 6 mois, il doit être conservé entre 2°C et 25°C (ce qui est particulièrement intéressant, puisque la plupart des vaccins doit se conserver au réfrigérateur ou au congélateur). Le vaccin reconstitué est quant à lui stable jusqu’à 60 minutes à température ambiante et 4 heures quand il est réfrigéré.

Parmi les effets indésirables mentionnés, on peut citer une température élevée, une baisse d’appétit, une irritabilité et une baisse d’activité. On a également une liste exhaustive des événements survenus dans moins de 1% des cas : otite, infection, bronchite, conjonctivite, syndrome grippal, fièvre, bronchiolite, pneumonie, gastroentérite, asthme, pharyngite, eczéma, rash, rhinite, ainsi que des méningites, des hépatites.
Dans les effets indésirables, il est également fait mention des cas d’invaginations intestinales en insistant sur l’absence de liens de causalité.

 

c) Inclusion dans le programme de vaccination des Etats Unis

Dans la foulée de l’AMM, l’ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices)[L’ACIP dépend des CDC (Centers for Disease Control and Prevention) eux-mêmes placés sous la direction du ministère américain de la santé, le HHS (US Department of Health and Human Services)] qui conseille les CDC (Centers for Disease Control and Prevention) et qui établit les recommandations en matière de vaccination, a décidé d’introduire dans le calendrier de vaccination, le Rotashield®. Elle aussi, comme la FDA, inclut les cas d’invaginations dans les recommandations qu’elle a émises [9].

Ces recommandations ont également été reprises par l’AAP, c’est-à-dire l’Association Américaine des Pédiatres.

 

4) Doutes sur l’absence de risques d’utilisation

a) Système de pharmacovigilance américain (VAERS)

Le système américain de vigilance pour les vaccins s’appelle le VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System)[Le VAERS est placée sous la responsabilité conjointe de la FDA et des CDC.]. Il s’agit d’une surveillance passive s’appuyant sur plusieurs acteurs pour récolter les informations concernant les éventuels effets indésirables des vaccins :
– tout d’abord via les professionnels de la santé, qu’ils soient à l’hôpital ou en ville : ils peuvent faire une déclaration d’effets indésirables grâce à un formulaire.
– ensuite, les patients ou leurs proches qui disposent d’un numéro vert ouvert 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7.

Le VAERS joue ensuite le rôle de centralisateur des informations qui sont ensuite fournies à la FDA et aux CDC, ainsi qu’au HHS (Health and Human Services)[Equivalent américain du Ministère de la Santé]. Il est également chargé de classer les effets indésirables décrits selon une classification en 6 catégories selon la gravité des effets indésirables. Chaque année, le VAERS reçoit près de 12 000 rapports [30][46][35].

Ce système présente cependant de nombreux inconvénients : tout d’abord, une sous évaluation des effets indésirables. De plus, plusieurs déclarations peuvent être envoyées pour le même patient par des personnes différentes : par le patient lui-même ou ses proches, par son médecin. Enfin, les patients peuvent être soumis à l’influence de l’environnement extérieur (par les médias en particulier) ce qui peut entraîner une augmentation du nombre de déclarations d’effets indésirables.

 

b) Suspension temporaire de la commercialisation du Rotashield®

Le 16 juillet 1999, les laboratoires Wyeth décident de suspendre temporairement la distribution et l’administration du Rotashield®, en concertation avec la FDA qui suit ainsi la recommandation des CDC [7]. On soupçonne alors une possible association entre l’administration de ce vaccin et le développement d’invaginations intestinales chez les jeunes enfants.

On avait recensé jusqu’alors, près de 15 cas d’invaginations intestinales ce qui correspondait à une multiplication par plus de 20 du nombre dans la semaine suivant l’administration du Rotashield® [14]. De plus, l’âge médian des invaginations pour les enfants ayant reçu le vaccin, était plus petit que pour la population globale. Deux études préliminaires l’une de Northern Kaiser Permanente du nord de la Californie et une autre venant du Minnesota suggèrent là encore une augmentation du risque d’invaginations intestinales [31].

De par la médiatisation de ce retrait, on assiste à une augmentation importante du nombre de déclarations d’effets indésirables concernant ce produit : de près de 57% à partir de juillet 1999. Cette hausse des rapports d’effets indésirables se concrétise par une explosion du nombre d’appels sur le numéro vert du VAERS. Ainsi ceci laisse penser que jusqu’à maintenant, le problème des invaginations intestinales et plus globalement celui des effets indésirables avait été sous-estimé.


Figure 12 : Nombre de cas d’invaginations possiblement liées à l’utilisation du Rotashield® déclarés au numéro vert du VAERS par quinzaine du 16 décembre 1998 au 31 décembre 1999.
 

Les laboratoires Wyeth pensent cependant que l’utilisation du Rotashield® devrait être reprise avant la période de prévalence maximale des infections à rotavirus, c’est-à-dire en hiver. Or, ils évaluent déjà à un coût de 53 millions de dollars la suspension temporaire de commercialisation.

On estime alors que plus de 1,5 millions de doses ont été administrées à environ 800 000 enfants entre le 1er septembre 1998 et le 7 juillet 1999.

 

c) Retrait du Rotashield®

Suite à près de 101 cas confirmés ou supposés d’invaginations intestinales déclarées au VAERS, l’ACIP conclue que la fréquence des invaginations intestinales était significativement augmentée durant les deux semaines suivant l’administration de Rotashield®. Elle retire donc sa recommandation, en estimant cependant que cette relation mérite des études plus approfondies [15]. Elle est suivie quelques jours plus tard par l’AAP.[1]

Le retrait définitif par les laboratoires Wyeth a lieu le 15 octobre 1999, quelques jours avant la publication des nouvelles recommandations de l’ACIP et de l’APP qui n’incluent plus le Rotashield® dans le calendrier vaccinal [10].

Depuis lors, le Rotashield® n’est donc plus commercialisé mais il détient toujours l’Approval Letter (AMM) aux Etats-Unis.

 

III – Analyses et conséquences de la courte durée de vie du Rotashield®

1) Impact pour les laboratoires Wyeth

a) Cours en bourse

La valeur de référence de l’action Wyeth a été définie le 1er avril 1998 [Il est à noter que le 6 mai 1998, 1 action des laboratoires Wyeth était convertie en 2 actions, ceci afin de rendre plus accessible les actions. Pour que cette opération boursière qui provoque une baisse de 50% de la valeur de l’action n’influence pas le cours, nous avons donc considéré le cours d’une part définie du capital qui correspond donc à 1 ancienne action (d’avant le 6 mai 1998) soit 2 nouvelles actions]. Nous avons fait apparaître sur le graphique les 4 événements majeurs de la vie du Rotashield® : l’annonce officielle de son Approval Letter (J151), puis celle de l’AMM européenne (J420), puis les premiers cas d’invaginations intestinales qui ont été rapportés (J470) et enfin le retrait du Rotashield® (J560).


Figure 13 : Cours de l’action Wyeth comparée à la progression du Dow Jones du 1er avril 1998 au 31 mars 2000
 

On peut donc constater que l’annonce de l’Approval Letter a provoqué une hausse du titre de presque 10%, par contre celle de l’AMM européenne n’a pas provoqué de réactions visibles du marché.
Lors la suspension temporaire de la commercialisation correspondant aux premiers cas d’invaginations, le titre a fait une chute spectaculaire, puis il semblerait que la bourse ait anticipé le retrait définitif du Rotashield qui est intervenu le 15 octobre 1999.

b) Pertes financières

Les laboratoires Wyeth ont estimé leur perte due au retrait du Rotashield® à environ 82 millions de dollars (soit environ 80 millions d’Euros), ce qui diffère du coût initial estimé à 53 millions de dollars US. N’est pas inclus dans cette estimation l’investissement global qui avait été consacré à la recherche et au développement du Rotashield® et que les laboratoires Wyeth comptaient récupérer au fil des années de commercialisation de ce vaccin [43].

 

2) Conséquences sur l’arrivée du vaccin pour le Tiers Monde :

a) Peut-on accepter un vaccin avec des risques ?

Parmi la communauté scientifique et en particulier les acteurs de santé dans les pays en voie de développement, on assiste dès lors à un véritable débat sur le devenir du vaccin contre le rotavirus : peut-on accepter un vaccin qui présente des risques et qui a été jugé comme non conforme aux Etats-Unis [3]; en d’autres termes, est ce qu’un vaccin qui présente des risques trop importants pour les américains peut quand même être utilisé dans les pays en voie de développement ? On se heurte alors à 3 principes de base pour les essais cliniques que rappelle Charles Weijer :  » le respect de la personne, le bénéfice qu’elle peut en espérer et l’équité dans la répartition des bénéfices et des risques au sein de la population [41].  »
En tout cas, il existe des exemples qui nous montrent que des vaccins peuvent toujours être utilisés même s’ils ne sont plus utilisés dans les pays développés comme par exemple le vaccin oral contre la poliomyélite, encore utilisé dans les pays en voie de développement [41].

Charles Weijer estime que près de 500 000 enfants pourraient être sauvés ; cette estimation a été établie en considérant que le nombre de cas d’invaginations a jusqu’alors été sous-estimé et que la protection est moins large que celle communément admise, ce qui représente le pire des scénarios pour le vaccin. Mais raisonner ainsi serait considérer des populations entières à traiter au lieu d’individus [38].

 

b) Une même efficacité du vaccin ?

Bien que très peu d’essais cliniques aient été réalisés dans les pays du Tiers Monde, certains résultats comme ceux du Venezuela semblaient être très prometteurs. Le retrait du Rotashield® a donc coupé court aux espoirs des organisations non gouvernementales ainsi qu’aux études qui avaient été prévues en Inde, au Bangladesh et en Afrique du Sud.

En plus de ces problèmes d’ordre éthique, il faut également prendre en compte que l’importance relative des génotypes varie selon les pays, et que la majeure partie des études pour le génotypage du rotavirus a été réalisée dans des pays industrialisés.
Ainsi, lors d’études au Paraguay ou en Inde, on a pu constater que certaines souches comme G9 ou G5, représentaient une part non négligeable des infections, ce qui pourrait induire une efficacité moindre du Rotashield si ce dernier redevenait disponible [12].

 

3) Conséquences sur la recherche et le développement des nouveaux vaccins

a) Sur les vaccins contre le rotavirus

Les laboratoires Wyeth n’ont pas été les seuls à développer un vaccin contre le rotavirus. En effet, les laboratoires Merck et GlaxoSmithKline effectuent également des recherches dans ce sens :

– Merck a misé sur un vaccin oral basé sur 5 souches bovines recombinantes, issus de la souche WC3. La sécurité ainsi que son efficacité ont été évaluées sur près de 2000 enfants, avec une bonne protection contre les infection à rotavirus (environ 70%) et une excellente protection contre les épisodes sévères (90% à 100%). Une étude plus importante était en cours de préparation au moment du retrait du Rotashield®, ce qui a reporté le début d’une grande étude de phase III à fin 2002 [17].

– GlaxoSmithKline (ou GSK), en association avec Avant-Immunotherapeutics [Société de biotechnologie spécialisée dans l’immunisation et avec un porte feuille de vaccins. http://www.avantimmune.com], a repris le développement d’un vaccin oral monovalent à souche humaine avec seulement 2 administrations. Le développement de ce vaccin s’est effectué à partir de la souche 89-12 et fut conduit par le docteur Bernstein du VRI (Virus Research Institute). Ce vaccin est connu comme étant le RIX4414 (et son nom commercial sera Rotarix®). De petites études ont déjà été réalisées et de plus grosses sont actuellement en train d’être préparés dans les pays développés et en voie de développement. GSK table sur une mise sur le marché de son vaccin vers 2004-2005 [17].

Déjà les laboratoires GlaxoSmithKline insistent sur l’absence de liens entre les invaginations intestinales et le Rotashield®, et que même si ce lien existait, leur nouveau produit de par son mécanisme d’action ne serait pas en mesure d’induire des cas d’invaginations intestinales, puisque leur produit n’induirait pas d’hyperplasie lymphoïde [36], bien que ce ne soit qu’une seule des hypothèses pour expliquer les invaginations.

Cependant pour ces deux candidats pour remplacer le Rotashield®, il faudra compter plus de 5 ans entre le retrait et la future commercialisation de ses successeurs.

Déjà de nouvelles stratégies d’immunisation sont en cours d’études comme celles par exemple explorées par le laboratoire de Virologie du CHU de Dijon où l’on étudie les VLP (PseudoParticules Virales) qui sont des particules recombinantes, non réplicatives, non infectieuses, comportant une ou plusieurs protéines virales [5].

Dans tous les cas, il faudra pour les vaccins futurs particulièrement étudier les cas d’invaginations intestinales, également comprendre le mécanisme qui les entraîne afin de mieux évaluer la dangerosité des nouveaux vaccins contre le rotavirus.

 

b) Sur tous les autres vaccins

Pour tous les nouveaux vaccins postulant pour une AMM, les experts vont maintenant avoir en tête le dossier du Rotashield®. Et comme l’estime Béatrice De Vos, directrice du développement clinique pour les formes pédiatriques pour le groupe GlaxoSmithKline,  » les laboratoires pharmaceutiques vont devoir négocier le développement de leurs nouveaux vaccins point par point avec les autorités de régulation « [17], telles les Agences nationales et Européenne du médicament ou la FDA. Cela va donc induire le renforcement du rôle de conseil des Agences dans le développement de nouveaux vaccins.

Pour Alan Shaw, des laboratoires Merck, l’affaire Rotashield® a marqué un tournant dans la façon de penser le développement de nouveaux vaccins : en effet,  » il va falloir faire notre surveillance post-marketing avant même de lancer notre produit !  » et tout cela se révèlera très onéreux pour les laboratoires pharmaceutiques [17]. Car c’est bel et bien vers une plus grande sécurité exigée que tendent les Agences du médicament et cela impliquera nécessairement une hausse du nombre de patients inclus dans les études cliniques. Cependant, même avec toutes les études cliniques possibles, on ne pourra jamais écarter un risque ou détecter un effet indésirable rarissime.

Le développement des vaccins coûte de plus en plus cher (de 200 millions de dollars US à 400 millions actuellement) avec dans le même temps des craintes de plus en plus marquées de certains parents américains.

 

4) Analyse de l’attitude des acteurs décisionnels et des médias

a) Les acteurs décisionnels

Suite au retrait du Rotashield®, le congrès américain a désigné une commission d’enquête dont le rapporteur principal, Dan Burton [parlementaire du 6ème district de l’Indiana], était connu pour son hostilité pour toute les vaccinations. Cette commission a permis de mettre à jour un certain nombre de liens étroits entre les experts appelés à juger les données lors de la demande d’AMM et des laboratoires pharmaceutiques [6].
Ainsi on peut citer par exemple un docteur qui a voté en faveur du Rotashield® et qui recevait dans le même temps 255 000 $ des laboratoires Wyeth pour le développement d’autres vaccins, ou bien de ce membre du CDC qui ayant de trop grandes relations avec les laboratoires Wyeth n’a pas pu prendre part au vote, mais a tout de même pu participer aux réunions à huis clos.

Cette affaire a été l’occasion pour la FDA de se pencher sur sa définition d’implication pour un expert pour savoir s’il est autorisé ou non à prendre part aux votes et aux discussions pour l’AMM américaine : si l’expert a pour 25000$ ou moins d’actions du laboratoire pharmaceutique demandeur de l’AMM, il est considéré comme ayant peu d’implications, et jusqu’à 100 000 $, ayant moyennement des implications.

 

b) Les médias

On a pu constater que les médias n’ont pas toujours bien joué leur rôle d’information des lecteurs, comme ce fut le cas pour le journal The Palm Beach Post du 2 novembre 1999 où l’on pouvait lire que le vaccin augmentait le risque de 20 fois d’avoir une invagination intestinale, oubliant de préciser que cette hausse n’était valable que pour la première semaine suivant l’administration du vaccin et que le risque d’après les données disponibles à l’époque, revenait proche de la normale par la suite [13][28].

De manière plus globale, par les différentes études menées, on peut se rendre compte de l’impact des médias dans la perception (erronée) des risques d’un médicament et de ses bénéfices. Lors de l’arrêt de la commercialisation du Rotashield®, on s’est rendu compte que l’immense majorité des articles de presse (77%) et des reportages consacrés à ce sujet étaient négatifs, alors que l’on était encore dans des suppositions concernant un éventuel lien entre le vaccin et l’invagination intestinale [13]. De plus, on a eu 14 fois plus d’articles concernant le Rotashield®, ce qui a sans doute conduit à une explosion des rapports d’effets indésirables auprès du VAERS de plus de 57% pendant le mois de juillet.
On peut également s’étonner de la quasi-absence de la mention des effets indésirables avant la suspension du médicament, ce qui contraste avec ce qui s’est passé après l’annonce du 15 juillet 1999.

 

c) Les scientifiques

En effet, de nombreux auteurs scientifiques reprochent à certains de leurs collègues de court-circuiter le débat scientifique qui devrait avoir lieu afin de valider les hypothèses présentées, condition indispensable avant de donner l’information au public [22]. Or de plus en plus, on assiste à la communication de données à une presse grand public avant que ce débat ait eu lieu, et parfois même avant la publication de ces données ! Ceci a pour conséquence de mettre en avant des découvertes spectaculaires mais pas forcement vérifiées et validées. La quête du sensationnel n’est pas uniquement dans le camp des journalistes, elle l’est également chez les scientifiques dont les subventions dépendent en grande partie de la notoriété de leur laboratoire.

 

5) Que disent les nouvelles études faites depuis le retrait ?

Les dernières études qui viennent de paraître semblent beaucoup plus nuancées quant au lien entre les invaginations intestinales et l’administration du Rotashield® : en effet, il semblerait que le nombre d’invaginations sur l’année de commercialisation du Rotashield® n’ait pas augmenté, ce qui pourrait donc signifier que par un mécanisme encore inconnu, l’administration du vaccin n’a fait qu’avancer l’invagination intestinale chez des enfants qui l’auraient de toute façon faite plus tard. Parmi ces études, on peut citer celle menée par les Services de la Santé de l’Etat de New York (NY State Department of Health) et une autre qui repose sur l’analyse des données de 11 états des Etats-Unis [34].


Figure 14 : Nombre d’hospitalisations pour invaginations intestinales par âge pendant la période de disponibilité du Rotashield® et la période la précédant dans 10 états américains.
 

On constate grâce au graphique ci-avant que le nombre total d’admissions n’a pas augmenté (il est même passé de 264 à 254) : il semble juste que l’âge de survenue soit plus précoce pendant la période sous Rotashield.

On pourrait expliquer ce phénomène par une prédisposition génétique chez ces enfants pour faire une invagination intestinale, ou bien ce serait le premier contact avec le rotavirus qui provoquerait cette invagination qu’il soit d’origine naturelle (infection) ou artificielle (vaccination)

Le problème majeur de toutes ces études, qu’elles soient ou non favorables au Rotashield® réside dans le fait que l’on s’appuie sur des projections du nombre de cas qu’il y aurait eu aux Etats-Unis entre 1er septembre 1998 et le 15 juillet 1999 si le Rotashield n’avait pas été introduit. Or comme on ne connaît pas encore très bien l’influence de l’étiologie des invaginations intestinales, on n’a pu réaliser que des projections relativement grossières, non ajustées par différents paramètres pouvant influencer leur survenue [18].

Lors d’études sur le risque que les parents sont prêts à encourir pour leurs enfants, on constate que plus la famille est aisée, plus le risque est inacceptable. Par ailleurs, un vaccin était considéré comme acceptable par plus de 90% de la population s’il était à l’origine de moins de 1800 cas d’invaginations intestinales par an. Or, même si l’on prend les pires risques pour le Rotashield, on aurait seulement entre 425 et 835 cas [33]. Ainsi donc ce vaccin répondait à l’attente des parents en matière de risque. Cependant, de par la médiatisation des effets indésirables, le Rotashield® semble bel et bien mort, même si les dernières études semblent remettre en cause le retrait du Rotashield® par les laboratoires Wyeth.

Car face au poids des émotions du public et plus particulièrement des parents, il n’est pas toujours aisé de demander une analyse plus méticuleuse des données à disposition des scientifiques.
La gestion des crises au sein d’une entreprise est en effet d’autant plus primordiale que le public se sent concerné et que le produit incriminé est proche des sphères intimes de l’individu que sont la nourriture, la maison et surtout la santé. A cette volonté de la part des consommateurs de soins, d’un risque zéro, s’ajoute le paradoxe de l’efficacité des vaccins : en effet, puisque les maladies évitées ne sont pas visibles, on ne ressent pas l’utilité de prendre un médicament qui présente un risque propre.
De plus, les médias s’intéressent globalement plus à des cas particuliers spectaculaires et qui vont donner lieu à des procès qu’à l’aspect de bien public pour tous.

 

IV – Conclusion

Les experts semblent donc revenir à une position plus modérée quant à la causalité entre le vaccin contre le rotavirus et les invaginations intestinales.
Cependant le retrait du vaccin a eu de nombreuses conséquences : tout d’abord pour les laboratoires Wyeth qui ont enterré leur vaccin, mais également pour les patients qui en ont le plus besoin, à savoir les enfants des Pays en Voie de Développement.
Pour les groupes anti-vaccinations, ce retrait a permis de conforter auprès de l’opinion publique leur thèse de la dangerosité des vaccins. La devise de l’un de ces groupes, le National Vaccine Information Centre qui est  » quand ça arrive à vous ou à votre enfant, les risques sont de 100% « , illustre parfaitement la manipulation des populations, manipulation qui repose sur la peur et la crainte pour soi et ses proches. Ceci est d’autant plus regrettable que la vaccination aux Etats-Unis n’est pas obligatoire.
L’incidence de cet événement sur le futur est également à prendre en compte. Avec cette volonté de tous d’avoir un risque zéro avec les vaccins et les médicaments, les études requises pour le lancement d’un nouveau produit seront d’autant plus longues (et donc coûteuses).

Cependant, l’arrêt du Rotashield® a également été l’occasion de revoir la stratégie de vaccination contre le rotavirus : bien que ses futurs successeurs soient assez proches, on commence à développer de nouvelles approches comme l’administration sous-cutanée d’ADN viral sous forme plasmidique ou bien celle qui repose sur les VLP qui peuvent être administrés par voie nasale.

 

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