Dossier chimique et galénique du Dipropionate de bétaméthasone – Dibétasone (Forme cutanée)

TITRE DU RAPPORT : Dossier chimique et galénique du Dipropionate de bétaméthasone – Dibétasone (Forme cutanée)
Dossier réalisé lors de la 5ème année des études de pharmacie, option industrie, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Bourgogne (2002)
AUTEUR : Luc BESANÇON et Vincent NADEAU

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Vous trouverez ci-dessous la version web de ce rapport.

 


I. Problématique

Le principe actif choisi est le dipropionate de bétaméthasone en voie cutanée. La forme qui a été retenue est la crème, présentant moins de risque lors de l’emploi sur des lésions suintantes. Le nom de la spécialité est le dibetasone.

 

II. Description du principe actif

1. Nomenclature

– La dénomination commune internationale du produit est 17,21-dipropionate de bétaméthasone.
– Le nom scientifique est :17a,21b-dipropionate de 9a-fluoro-11b,17,21-trihydroxy-16b-methylpregna -1,4-diène-3,20-dione.
– Le numéro CAS du produit est :5593-20-4
– Le numéro de la monographie à la pharmacopée européenne est 01/2002 :0809

2. Formule chimique du dipropionate de bétaméthasone

Voici la formule chimique du dipropionate de bétaméthasone ; on constate qu’il s’agit d’une molécule de la famille des stérols, et plus précisément des corticoïdes.
Ses carbones sont numérotés comme l’indique le schéma ci-dessous :

Si nous regardons la molécule dans l’espace, nous pouvons distinguer 2 faces : la face a d’où émerge le groupement F.

Ainsi que la face b qui est représentée ci-dessous

Enfin avec une vue équatoriale, nous pouvons nous rendre compte que les deux groupements propionate sont de part et d’autre du plan formé par les cycles.

Le dipropionate de bétaméthasone est issue de la pharmaco-modulation de la prednisolone :
– Double liaison en 1-2
– Ajout du groupement fluoro en 9a
– Méthylation en 16b
– Estérification en 17 et 21

 

3. Formule brute

C28H37FO7

 

4. Poids moléculaire de la molécule

PM= 504,60 g/mole (réf: pharmacopée européenne)

 

5. Analyse élémentaire du P.A.

Une analyse élémentaire permet de déterminer la composition de la molécule, soit:
– C : 66,65%
– H : 7,39%
– F : 3,77%
– O : 22,20%
Grâce à ces valeurs, on va pouvoir estimer la pureté de notre PA : toutes les différences au niveau du rapport entre les différents atomes signeront une plus ou moins grande impureté.

 

6. Caractères organoleptiques

La pharmacopée européenne IVème édition décrit le dipropionate de bétaméthasone comme « une poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche, pratiquement insoluble dans l’eau, facilement soluble dans l’acétone et dans le chlorure de méthylène, assez soluble dans l’alcool ».

 

III. Propriétés physico-chimiques du principe actif

Voici quelques unes des propriétés physico-chimiques qui pourraient être utiles à l’identification du PA ou la formulation de la crème Dibétasone®.
– Le dipropionate de bétaméthasone est peu soluble dans l’eau ( sol : 0,7239 mg/L) marquant ainsi l’hydrophobie de la molécule expliquant ainsi une teneur en eau inférieure à 1% en poids. (réf : pharmacopée européenne). Il devra donc être dissous dans la phase lipophile de notre crème.
– Ce principe actif est sensible à la lumière et donc à conserver dans un récipient bien fermé et à l’abri de la lumière. Donc notre conditionnement devra absolument être opaque.
– Point de fusion: 183-184 °C ; cette donnée permettra d’établir une approximation de la pureté du PA.
– [a]26D= + 65,7 ° (données du Merck Index)
Au niveau de l’USP et de la Pharmacopée Européenne, la valeur est de 63° à 70°. On pourra donc utiliser cette donnée pour vérifier la pureté de notre PA.
– Volume molaire (calculé)= 403,9 ±5 cm3
– Densité calculée= 1,24 ±0,1 g/cm3
– Indice de réfraction (calculé)= 1,549 ± 0,03

 

IV. Synthèse du principe actif

1. Description de la synthèse

Le composé de départ (I) est la 3a-acétoxy-16-methyl-pregnene-11,20-dione qui est disponible assez facilement sur le marché.
Il subit une réduction grâce au Palladium sur charbon, dans un milieu d’acide acétique. Cette réaction donne naissance à la 3a-acetoxy-16b-methylpregnane-11-20-dione (composé II). C’est à ce stade que le groupement méthyle acquiert la configuration b.
Ce composé subit une acétylation énolique en utilisant la méthode de Barton et al., pour donner naissance au composé III.
Le composé III subit ensuite une époxydation grâce à l’acide peracétique en présence de benzène pour donner des fonctions époxydes en 17 et 20 (composé IV). De part l’utilisation de benzène, on devra s’assurer de n’avoir aucune trace de ce composé.

Le composé IV subit ensuite une hydrolysation par une base pour donner le composé V.
On vérifiera à ce stade que le carbone 18 a bien une configuration en a pour le groupement OH.Ce composé est ensuite soumis à un milieu contenant de l’éthylène glycol, sous reflux de benzène, catalysé par l’acide p-toluéno-sulfonique pour donner le 3a,17a-dihrdroxy-16b-methylpregnene11,20-dione-20-ethylene ketal (VI). Le rendement de cette réaction est modeste, mais on peut revenir au composé V par une nouvelle réaction, ce qui permet d’augmenter grandement le rendement final.
Le composé VI est ensuite réduit avec du sodium, dans de l’alcool propylique pour donner le3a,11a,17a triol-20-dioxolane (VII)

Le composé XI subit ensuite une hydrolyse avec de l’acide acétique aqueux pour donner le composé VIII.
Ce composé réagit alors en présence de bromide d’hydrogène selon des proportions définies (1,05 à 1,2 équiv/équivalent)et qui doivent être impérativement respectées pour avoir le composé IX qui est alors obtenu en forme cristalline à un taux de rendement de près de 70%.
Le composé IX régit alors avec l’acétate de sodium dans un milieu de diméthylformamide pur donner le composé X.

Le composé X subit ensuite une oxydation sélective au niveau du carbone 3 en réagissant avec la N-bromoacetamide en présence d’acétone aqueuse, produisant ainsi la kétone XI.
Cette kétone XI subit ensuite une dibromation dans du dioxane pour donner le composé 2,4-dibromique (XII).
Cette kétone est ensuite débromisée grâce au diméthylformamide et aux bromides et carbonates de lithium, permettant ainsi la formation des doubles liaisons D1-2 et D4-5. On obtient alors le 21-acétate de 16b-methyl-11a,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione (composé XIII).

Le composé XIII est converti en dérivé 11a-mesylate du composé XIII, en présence de chloride de sulfonylmethane dans de la pyridine. Cet intermédiaire subi une déhydromesylation avec de l’acétate de sodium dans de l’acide acétique ce qui conduit au composé XIV.
Ce composé XIV réagit avec de l’acide hypobromique (généré par la réaction entre la N-bromoacétamide et l’acide perchlorique dans du tetrahydrofurane) pour donner le composé XV.
Ce composé est ensuite fermé puis hydrolysé au niveau du carbone 21 par une base, donnant naissance à un dérivé 9(11)-oxido-17a-21diol (XVI).

Le composé XVI réagit ensuite avec de l’acide aqueux hydrofluorique conduisant à la formation de la 9a-fluoro-16b-methylprednisolone.
La dernière étape de la réaction est l’ajout des 2 groupements propionate. Comment expliquer que l’addition s’effectue sur les carbones 17 et 21 alors que le carbone 17 a un groupement alcool tertiaire et celui en 11 a un alcool secondaire ?
Il suffit pour cela de constater que les 2 carbones sur lesquels va se faire l’estérification émergent beaucoup plus de la molécule (carbones le plus à gauche), alors que le carbone 11 est d’accès plus difficile.

2. Etapes critiques de la synthèse

La synthèse du dipropionate de bétaméthasone comporte des étapes critiques, on devra donc vérifier ces étapes et les produits qui en résultent, ainsi que les impuretés.
On va donc s’intéresser particulièrement aux positions des constituants pour les centres chiraux.
On aura donc à :
– Vérifier la position b du groupement méthyle pour le composé II.
– Vérifier si l’on a bien au niveau du C n°18 une configuration en a pour le groupement OH au niveau du composé V.
– Vérifier que le groupement OH en 11 en bien en b au niveau du composé XVII et que le groupement F est en position a.
– Vérifier que l’on a bien le PA et pas la bétaméthasone, grâce à la technique de l’HPLC.

Conditions :
– Colonne Water Symmetry C8 (3,9×150mm)
– Précolonne: Symmetry C8 20mm remplissable
– Phase mobile: 1,8 volume de MeOH et 1 volume de 25mM de phosphate de potassium, ajusté à un pH de 7 avec de l’acide phosphorique
– Débit de 1,2 mL/min
– Volume d’injection de l’échantillon: 20 µL
– Mesure à 254nm

Ce chromatogramme regroupe différents composants en particulier les constituants que nous pouvons retrouver lors de la dernière étape de la synthèse
1. Imidazole (0,15mg/mL)
2. Alcool benzylique (0,19mg/mL)
3. Bétaméthasone (0,17mg/mL)
4. BM 21 propionate (0,14 mg/mL)
5. BMD (0,18mg/mL)

 

V. Utilisations thérapeutiques du principe actif

1. Indications du PA

Le dipropionate de bétaméthasone est surtout indiqué pour le traitement symptomatique et non étiologique des dermatoses inflammatoires primitives telles que :
– Eczéma de contact
– Dermatite atopique
– Piqûres d’insectes
Note : 1,3 mg de dipropionate de bétaméthasone équivaut à 1 mg de bétaméthasone.

 

2. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action s’exerce via un récepteur intra-cytosolique ubiquitaire spécifique.
– Suppression de la production et des effets des facteurs hormonaux de l’inflammation.

– Inhibition de la migration des leucocytes vers les sites de l’inflammation.

– Actions sur les cellules épithéliales, les Ma, les basophiles, les fibroblastes et les lymphocytes.

 

VI. Méthodes d’analyse du principe actif

1. Identification

La pharmacopée européenne propose 2 méthodes impliquant plusieurs techniques pour identifier le dipropionate de bétaméthasone. La première série, constituée de 2 tests, est la plus simple donc est favorisée.

a. Première méthode

Examiner le dipropionate de bétaméthasone par spectrophotométrie d’absorption dans l’IR. Comparer avec le spectre obtenu avec le dipropionate de bétaméthasone SCR.

 

b. Deuxième méthode

Opérer par chromatographie sur couche mince en utilisant une plaque recouverte d’un gel de silice approprié contenant un indicateur de fluorescence dont l’intensité est optimale à 254 nm.

Solution à examiner : Dissoudre 10 mg de dipropionate de bétaméthasone dans un mélange de 1 volume de méthanol R et de 9 volumes de chlorure de méthylène R et compléter à 10 ml avec le même mélange de solvants.

Solution témoin a : Dissoudre 10 mg de dipropionate de bétaméthasone SCR dans un mélange de 1 volume de méthanol R et de 9 volumes de chlorure de méthylène R et compléter à 10 ml avec le même mélange de solvants.

Solution témoin b : Dissoudre 10 mg d’acétate de désoxycortone SCR dans un mélange de 1 volume de méthanol R et de 9 volumes de chlorure de méthylène R et compléter à 10 ml avec le même mélange de solvants.

Prélever 5 ml de solution et compléter à 10 ml avec la solution témoin a. Déposer sur la plaque 5 µl de chaque solution. Préparer la phase mobile en ajoutant un mélange de 1,2 volume d’eau R et de 8 volumes de méthanol R à un mélange de 15 volumes d’éther R et de 77 volumes de chlorure de méthylène R. Développer sur un parcours de 15 cm. Laisser sécher la plaque à l’air. Examiner en lumière ultraviolette à 254 nm.
La tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner est semblable, quant à sa position et ses dimensions, à la tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution témoin a. Pulvériser de la solution alcoolique d’acide sulfurique R. Chauffer à 120°C pendant 10 minutes ou jusqu’à apparition des taches. Laisser refroidir. Examiner à la lumière du jour et en lumière ultraviolette à 365 nm. La tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner est semblable, quant à sa position, sa coloration à la lumière du jour, sa fluorescence en lumière ultraviolette à 365 nm et ses dimensions à la tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution témoin a. L’identification n’est valable que si le chromatogramme obtenu avec la solution témoin b présente 2 taches nettement séparées.

 

2. Dosage titrimétrique du principe actif

Le dosage et donc l’estimation de la pureté du dipropionate de bétaméthasone s’effectue grâce à la spectrométrie UV (que nous verrons en détail dans la détermination de la pureté du PA). Selon la pharmacopée européenne, la teneur en principe actif doit être entre 97% et 103%.

 

3. Spectrométrie de masse

a. Spectre

Conditions de la mesure :
– température de la source : 170 °C
– température de l’échantillon : 180 °C
– à 75 eV

 

b. Interprétation des pics principaux

L’interprétation des pics est difficile car pour une molécule comme le dipropionate de bétaméthasone que l’on peut qualifier de  » grosse molécule « , les possibilités de formation de radicaux libres sont nombreuses.
On va donc se limiter au pic principal (100% en intensité relative), situé à 57 g/mole et qui correspond au groupement :

4. RMN du 13C

a. Spectre

Conditions de la mesure :
– 0,029 g de PA dans 0,5 mL de CDCl3
– 22,53 MHz

 

b. Interprétation du RMN du 13C

Nous allons tout d’abord rappeler la numérotation des carbones de la molécules afin de mieux associer les numéros des carbones à leur place :

– Pic à 198,41ppm: C n°20
– Pic à 186,37ppm: C n°3
– Pics à 174ppm: C de la fonction C=O du groupement propionate
– Pic à 165,62ppm: C n°5
– Pic à 151,75ppm: C n°1
– Pic à 129,98ppm: C n°2
– Pic à 125,30ppm: C n°4
– Pics à 100ppm: C n°9
– Pic à 94,63ppm: C n°17
– Pics à 72ppm: C n°11
– Pic à 67,99ppm: C n°21
– Pics à 48,66ppm et 47,66ppm: C n°10
– Pic à 47,85ppm: C n°13
– Pic à 47,12ppm: C n°16
– Pic à 43,77ppm: C n°14
– Pic à 37,01ppm: C n°15
– Pic à 34,90ppm: C n°12
– Pics à ˜34ppm: C n°8
– Pic à 31,03ppm: C n°6
– Pic à 27,79ppm: C n°7
– Pics à ˜23,5ppm: C n° 19
– Pic à 19,41ppm: C du CH3 en 16b
– Pic à 16,35ppm: C n°18

 

5. Infrarouge (IR)

a. Spectre

b. Interprétation du spectre infrarouge :

On retrouve les principales fonctions dont:
– OH libre: Pic symétrique et large entre 3200 et 3700 cm-1; région entre 1050 et 1225 cm-1
– Cétone: Pic à 1733 cm-1
– Ester: Pic à 1733 cm-1; région entre 1000 et 1300 cm-1
– C-H de la molécule: sp2 à 2943 cm-1 et sp3 à 2879 cm-1; C-H aromatique pics à 1619 et 1607 cm-1

 

6. UV

a. Préparation du dosage:

On dissout 50mg de PA dans de l’alcool (pharmacopée) et on complète à 100 mL. On prélève ensuite 2mL de cette solution puis on complète à 100mL avec l’alcool pharmacopée.

b. Mesure

La mesure s’effectue à une longueur d’onde de 240nm qui correspond au maximum d’absorption de la molécule.
On va grâce à cette mesure (DOmesurée) pouvoir déterminer le pourcentage de pureté du dipropionate de bétaméthasone.

On sait que pour que le PA soit conforme à la pharmacopée européenne, sa pureté doit être comprise entre 97% et 103%.
On devra donc avoir une DO comprise entre 0,592 et 0,647.

 

VII. Préformulation

1. Rappel sur la structure de la peau

Le pH est acide au niveau de la couche cornée. Si le principe actif passe dans le derme, il peut entrer en contact avec les vaisseaux sanguins et ainsi passer dans le sang. Ici, le degré de pénétration désiré est moyen car il s’agit d’un anti-inflammatoire dont le site d’action est local , au niveau de l’épiderme. Le passage ne doit pas être systémique car cela pourrait provoquer des effets indésirables.

Les facteurs qui peuvent influencer la pénétration du principe actif sont :
– ses propriétés physico-chimiques comme sa lipophilie, son pH.
– l’état de la peau (hydratation, âge)
– les excipients

 

2. A propos de la forme galénique

Comme il s’agit d’un principe actif faiblement soluble dans l’eau, la préparation sera une émulsion de type huile dans eau. De plus, la crème formulée doit respecter certains critères cosmétiques afin d’assurer une observance au traitement optimale.

VIII. Formulation

1. Excipients

a. Vaseline jaune

La vaseline jaune est la base de la partie lipophile de la préparation. Intéressante de par sa grande inertie chimique. C’est une substance onctueuse filante blanchâtre, translucide, insipide et inodore. La concentration utilisée dans la préparation sera d’environ 20% du poids total de la forme.

 

b. Cire d’abeille blanche

La cire d’abeille blanche stabilise les émulsions de type huile dans eau en plus d’en augmenter la consistance. Elle présente peu d’incompatibilités et est insoluble dans l’eau. C’est un solide blanc mat, translucide. Sa proportion dans la crème sera d’environ 20% (p/p).

 

c. Alcool cétostéarylique

C’est un mélange de 2 alcools gras (alcool cétylique et stéarylique dans une proportion de 30%/70%) auquel est ajouté du sulfate de cétostéaryle sodique. C’est un émulsifiant utilisé comme épaississant et stabilisant pour corriger la consistance des émulsions. De plus, il est amphiphile. Nous l’utiliserons à hauteur de 7,5%.

 

d. Propylène-glycol

C’est un polyol qui permet – de réduire l’évaporation de la phase aqueuse – faciliter la pénétration au niveau de l’épiderme Il se caractérise comme étant un liquide clair, incolore, visqueux, inodore, miscible à l’eau. La concentration utilisée dans la solution sera de 15%.

 

e. Eau purifiée

C’est l’excipient de base de la phase aqueuse de la préparation. C’est un liquide insipide, incolore et inodore dont la contamination bactérienne est inférieure à 100 microorganismes par ml. Nous l’utiliserons à une concentration de 30,375%.

 

f. Tampon pH

La phase principale de l’émulsion est la phase aqueuse. Le pH de la peau est légèrement acide et un pH cutané alcalin favorise les infections cutanées. Ainsi, il est important de contrôler le pH de la préparation par un système tampon qui sera constitué de :
– Phosphate monosodique dihydraté : NaH2PO4, 2H2O, poudre blanche ou cristaux incolores.
– Acide phosphorique (dilué) : H3PO4Comme il a été mentionné précédemment, il est important de préparer une solution légèrement acide qui soit donc d’un pH proche de la peau donc d’environ 6. C’est pourquoi nous avons choisi un système tampon qui est utilisé par le corps humain et dont les pKa sont situés dans la zone souhaité :- pK1= 2,15
– pK2= 7,09
– pK3= 12,32
On fera en sorte d’ajuster donc le pH de la phase aqueuse à 6.

 

g. Poly(alcool vinylique)

C’est un surfactant non ionique qui augmente la viscosité. Il est hydrophile donc dans la phase aqueuse de l’émulsion.
Sa concentration dans la préparation sera de 5%.
Or nous savons que la préparation sera conditionnée dans un récipient multidoses. Il est donc important de s’assurer de préserver le tube contre la contamination bactérienne en y ajoutant un agent conservateur :

 

h. Chlorocrésol (C7H7ClO)

C’est un agent conservateur lipophile qui possède un large spectre d’action incluant les bactéries gram+ et -, les champignons et les spores. Il est stable à la chaleur avec un point de fusion de 55 à 65°C.
Sa concentration sera de 0,075%, ce qui représente la plus faible concentration habituellement utilisée pour les crèmes : en effet, le tube que nous avons choisi est relativement petit, et grâce à la mise en œuvre des BPF au cours de la fabrication, la contamination initiale sera très limitée.

 

2. Composition finale de la crème

Composant %age masse Fonctions Références
Dipropionate de bétaméthasone 0,05 5 mg PA Pharm.Eur.(PE) 01/2002:0809
Vaseline jaune 20 2g Base phase lipophile P.E. 1554
Cire d’abeille blanche 20 2g Stabilisant et agent de consistance P.E. 0069
Alcool cétostéarylique 7,5 0,75g Émulsifiant P.E. 0801
Chlorocrésol 0,075 7,5mg Conservateur P.E. 0384
Propylène Glycol 15 1,5g Facteur de pénétration P.E. 0430
Eau purifiée 30,375 3,0375g Base phase aqueuse P.E. 0008
Poly(alcool vinylique) 5 0,5g Émulsifiant P.E. 1961
Acide phosphorique/ Phosphate monosodique dihydraté 2 0,2g Système tampon P.E. 0005
P.E. 0194

Le tableau ci-dessus résume donc la composition finale de la crème ; nous avons indiqué en rouge les constituants de la phase lipophile et en bleu ceux de la phase aqueuse.
La composition y est donc indiquée en pourcentage mais également en masse par tube, le total faisant 10g, masse voulue.

 

IX. Formulation pour les essais cliniques

Afin de vérifier l’efficacité de notre PA et voir si la concentration n’entraînait pas de passages systémiques, deux dosages ont été effectués : un à 0,05% de dipropionate de bétaméthasone et un à 0,1% de dipropionate de bétaméthasone.

Comme résultat des essais cliniques, on constate un meilleur rapport risques/bénéfices avec la crème à 0,05% de dipropionate de bétaméthasone. En effet, la concentration de 0,05% démontre une bonne efficacité et moins d’effets indésirables car moins de passage systémique. Donc cette formulation est retenue.

 

X. Production

Les tubes en aluminium avec vernis ont été choisis car ils présentent peu d’interactions contenant-contenu et le conditionnement est facile. Les tubes seront munis d’un opercule en aluminium comme preuve d’inviolabilité et seront munis de bouchons en plastique dévissable pour une ouverture et fermeture aisées.

Pour la production, les Bonnes Pratiques de Fabrication seront respectées tout au long du processus. La taille des lots industriels sera de 100 000 tubes, et donc des lots pilotes de 10 000 tubes (10%). Chaque tube sera de 10 grammes, et ce afin de diminuer la quantité de conservateur et aussi diminuer les risques de contamination des tubes lors de l’utilisation.

Le schéma général ci-dessous décrit les différentes phases de la production et du conditionnement de notre forme galénique, ainsi que les contrôles qui seront fait en parallèle.

1. Fabrication

a. Installation

Les cuves en inox représentent un bon choix car elles sont munies d’une double paroi à travers laquelle circule de l’eau ce qui permet un maintien adéquat de la température de la préparation (sans à-coups). De plus, les cuves à phase pourront être remplies par des trappes ou pour les produits liquides par des tuyaux.

Une fois que le mélange dans chacune des cuves a donné un mélange homogène, on pourra alors procéder à l’incorporation des 2 phases dans la plus grosse cuve.
Là encore, on veillera à l’homogénéité du milieu. C’est dans cette grosse cuve que sera réalisée l’étape de refroidissement et de mûrissement.

 

b. Mélangeurs

Pour le mélange, le choix d’un mélangeur à mouvement combiné est le plus judicieux : il permet un bon raclage des parois donc une diminution des pertes et aussi un bon mélangeage ; il assure la petite taille des globules et une bonne uniformité de leur taille.
Son principe est repris dans le schéma ci-dessous.

On aura donc l’association d’un racleur (ici représenté à droite) et d’un mélangeur à mouvement planétaire (à droite).

 

2. Conditionnement

a. Installation classique

Comme le montre le schéma général d’installation, la chaîne de conditionnement est traditionnellement constituée :
– d’une distribueuse qui délivre à la remplisseuse les tubes (et souvent incluse dans la remplisseuse) ici en jaune
– d’une remplisseuse (orange) donc la fonction est de remplir les tubes selon un volume prédéfini
– d’une trieuse pondérale dont la mission consiste à vérifier que la masse de tous les tubes sont situés dans un écart défini.
– d’une étuyeuse qui a donc la charge du conditionnement secondaire et qui est également chargée d’insérer la notice du médicament
– d’une fardeleuse qui rassemble un nombre défini de boites (10 à 12 en général) grâce à un film plastique ; certains pays demandent cette étape, d’autres ne la désirent pas.
– d’une encartonneuse qui réunit les boites (fardelées ou non) dans un carton.

 

b. Remplisseuse

Comme remplisseuse, le choix d’une Comadis C170 Automatic Tubefiller s’est imposé avec un taux de remplissage de plus de 80 tubes par minutes, ainsi qu’un système de remplissage qui est fiable.

Le remplissage des tubes s’effectue en plusieurs étapes :
– positionnement du tube
– remplissage par volume
– chauffage du bord supérieur
– fermeture du tube
– gravure du numéro de lot et de la date limite d’utilisation.

 

XI. Validation

Dans le but de valider notre produit, 3 lots ont été produits :
– Lot n°01-10-09 produit le 9 octobre 2001
– Lot n°01-10-25 produit le 25 octobre 2001
– Lot n°01-11-15 produit le 15 novembre 2001

Tous ces lots ont été produits sur le site de Dijon pour valider la fabrication de ce site.Les résultats de ces lots figurent dans le tableau ci-dessous.

Spécifications Normes Lot 01-10-09 Lot 01-10-25 Lot 01-11-15
Taille du lot (unités)
/
100 000 100 000 1 000 000
Sens de l’émulsion L/H L/H L/H L/H
Teneur en PA 0,05±0,005% 0,052% 0,051% 0,050%
Uniformité de teneur Oui Oui Oui Oui
Présence de microorganismes inf à 100 000/mL 24000/mL 45000/mL 10200/mL
Produits de dégradation (après 1 an) BM 21 = non
BM= non
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Propriétés cosmétiques Conforme Conforme Conforme Conforme
Conclusion Conforme Conforme Conforme Conforme

 

XII. Bibliographie

– Pharmacopée Européenne IVème édition
– USP Édition 1998
– Indice Merck
– Handbook des excipients (2ème édition)
– Abrégé de Pharmacie Galénique, A. Le Hir
– VIDAL 2000
– Formes pharmaceutiques pour application locale par M. Seiller et MC Martini
– J.L. Zatz et al.  » In Vitro Release of Betamethasone Dipropionate from Petrolatum-Based Ointments « , Pharm. Dev. Technol., 1, 293-298 (1996)
– The Complete Drug Reference, Martindale

 

XIII. Internetographie

Sites internet pour les spectres
– http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/sdbs/owa/sdbs_sea.cre_frame_sea
– http://esc.syrres.com/interkow/physdemo.htm
– http://chemfinder.cambridgesoft.com
– http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/

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