Alzheimer et Apoptose

TITRE DU RAPPORT : Alzheimer et Apoptose
Rapport de l’UV de la Génétique à la Physiopathologie moléculaire, 3ème année des études de pharmacie; Université de Bourgogne (2000)
AUTEUR : Luc BESANÇON

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Vous trouverez ci-dessous la version web de ce rapport.

 


Introduction

Lorsqu’en 1906, Aloïs Alzheimer, médecin psychiatre allemand rapporte, au cours d’une réunion avec ses confrères du sud-ouest, le cas d’une femme de 51 ans qui présente un délire de jalousie, suivi d’une perte des fonctions intellectuelles, il n’est pas encore conscient de l’importance de cette découverte, sans doute parce qu’en ce début du siècle, la maladie d’Alzheimer est beaucoup plus rare, pour la simple raison que l’espérance de vie est moindre.

Dès l’année suivante, c’est-à-dire en 1907, il démontre la présence de lésions cérébrales caractéristiques que sont les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires.

Mais ce n’est qu’au milieu des années 1980 que les chercheurs s’intéressent vraiment à cette maladie, dont la fréquence augmente, et dont ils commencent à comprendre le mécanisme. Cependant, les origines de cette maladie sont toujours très floues bien que plusieurs théories ont été proposées par les chercheurs.

C’est pourquoi dans ce mémoire, nous verrons la théorie la plus couramment admise et qui permet de relier les deux lésions spécifiques de cette maladie. Certains points restent encore controversés par certains scientifiques, surtout en ce qui concernent les causes et les facteurs favorisant la survenue de la maladie.

 

I – Apoptose et cycle cellulaire

I.1 Apoptose

L’apoptose est une forme active de mort cellulaire puisqu’elle met en jeu des processus qui requiert de l’énergie. Son nom vient d’un terme grec qui signifie  » chute des feuilles « .

 

I.1.a Description de l’apoptose

Contrairement à la nécrose, au cours de l’apoptose, la perte de l’intégrité membranaire et l’altération des organites ne sont que tardives.
Une des premières modifications morphologiques de l’apoptose est une réduction du volume de la cellule : le cytoplasme se condense sans pour autant assister à une modification des organites. Au cours de cette étape, la cellule perd le contact avec ses voisines.
Puis le noyau va subir lui aussi une diminution de volume, avec la condensation de la chromatine, comme on peut le voir sur la photographie ci-dessous.

Microscopie électronique d’une cellule en apoptose (glande mammaire)

 

La chromatine va ensuite se fragmenter en petits lobes qui vont s’entourer d’une membrane. Ces modifications s’accompagnent de l’activation des endonucléases (Ca2+ dépendantes) au niveau du noyau qui sont responsables de la fragmentation de l’ADN en fragments (multiples de 180 à 200 paires de bases ce qui correspond aux nucléosomes).

Après la phase de condensation, la cellule se fragmente en formant des protubérances qui vont se détacher de la cellule pour former les  » corps apoptotiques « , entourés de membrane plasmique.
Ces corps apoptotiques sont ensuite rapidement phagocytés par les cellules environnantes (en général les cellules gliales pour les neurones) ou par les macrophages, ce qui empêchent la survenue du processus inflammatoire, car le contenu cellulaire n’a pas été déversé.

Ces différentes étapes de l’apoptose sont représentées sur le schéma qui suit.

Au cours de la maladie d’Alzheimer, la perte neuronale découlant de l’apoptose des neurones est importante puisqu’elle peut toucher jusqu’à 50 % des neurones dans certaines aires cérébrales. Ceci conduit à une atrophie cérébrale chez le malade, comme on peut le constater en comparant les 2 photographies ci-dessous.

à gauche : atrophie cérébrale particulièrement nette dans un cas de démence de type Alzheimer;
à droite : cerveau d’une personne du même âge, intellectuellement normale. (Pr J.J.Hauw, CHU Salpêtrière, Paris).

I.1.b Méthodes de reconnaissance de l’apoptose

Pour savoir si une cellule est en apoptose, les chercheurs utilisent différentes méthodes, qui permettent également pour certaines de quantifier les cellules.

 

I.1.b.1 Par la morphologie

 Kerr fut le premier en 1965 à décrire de façon distincte les cellules en apoptose et en nécrose.
Actuellement, on utilise les microscopes électroniques qui sont fiables et efficaces pour différencier les cellules en apoptose et celles en nécrose. On utilise alors les caractères morphologiques comme la condensation de la chromatine en petites masses ou les autres citées ci-dessus pour reconnaître les cellules apoptotiques comme celle-ci dessous.

Mais le problème avec cette méthode, c’est qu’elle prend relativement beaucoup de temps pour tenter une quantification, et pour définir une zone d’apoptose dans un tissu.
C’est pourquoi, on a mis en place d’autres techniques moins précises mais plus rapides.

 

I.1.b.2 Par la méthode TUNEL

 Par cette méthode, on utilise le fait que l’apoptose s’accompagne d’une fragmentation de l’ADN. Le terme TUNEL vient de TdT (Terminal deoxynucleodityl Transferase)-mediated dUTP-biotin Nick End Labelling.
Cette méthode consiste à ajouter aux extrémités 3′-OH, un nucléotide marqué, puis le signal est amplifié grâce à une peroxydase.
Mais récemment, on s’est rendu compte que cette méthode pouvait donner un faux positif pour les cellules en nécrose, c’est pourquoi, désormais, on recommande de ne l’utiliser qu’après avoir prouver avec une autre méthode l’apoptose ; après cette vérification elle reste toujours très efficace pour la quantification des cellules en apoptose.

I.1.b.3 Par la méthode ISEL

Son nom signifie In Situ End Labelling, et cette technique utilise une DNA polymérase pour incorporer des nucléotides marqués aux extrémités des brins de DNA fragmentés. Cette technique a l’avantage d’être applicable à une section entière d’un tissu.

 

I.1.b.4 Par des nouvelles méthodes

De part le fait que la méthode TUNEL qui jusqu’à présent a été largement utilisée, a été remise en cause, de nouvelles méthodes sont en train d’apparaître, comme l’utilisation du fragment de Klenow (provenant de la DNA polymérase) pour détecter les brins coupés.
On pourrait également envisager des anticorps anti-caspases, mais le problème réside dans le fait que l’apoptose peut être médiée par de nombreuses voies, dont certaines n’utilisent pas les caspases, comme nous le verrons plus tard.

I.2 Cycle cellulaire

Les travaux de l’équipe dirigée par Nagy ont permis de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire dans la maladie d’Alzheimer.
Les neurones, comme nous le savons, ne peuvent plus se diviser après un âge d’environ 7 ans ; il semblerait qu’au cours de la maladie, sous des facteurs mitogéniques, les neurones rentrent dans le cycle cellulaire. Il passe donc de l’état G0, dans lequel ils sont depuis plus de 50 ans (en supposant que la maladie débute à 60 ans) pour passer au stade G1.
Le cycle cellulaire possèdent de nombreux  » check points  » pour vérifier que la cellule peut bien passer aux stades suivants. La régulation de la progression du cycle cellulaire est principalement sous la dépendance des cyclines et de leurs kinases, les cdk (pour Cyclin Dependent Kinases).
Ainsi, lorsque le cycle s’interrompt au passage de G1 à S, deux cas de figure se présentent :
  • la cellule possède de la cycline A : le mécanisme de mort cellulaire est alors déclenché
  • la cellule ne possède pas (encore) de cycline A : elle peut alors retourner à l’état G0 et donc se redifferencier, puisqu’en entrant dans le cycle cellulaire, elle s’était dédifferenciée.

Lorsque la cellule est arrêtée au check point S/G2, la cellule entre en apoptose.
Par contre, si elle est arrêtée au niveau du passage G2/M (car la réplication de DNA n’a pas eu lieu), là encore, on aura 2 possibilités :
  • soit le neurone exprime le gène Bax (une protéine pro-apoptotique qui favorise le passage du cytochrome c dans le cytoplasme) et entre en apoptose : il s’agit là de la voie normale et non pathologique.
  • par contre, si le neurone n’exprime pas le gène Bax, la cellule ne va pas pouvoir entrer en apoptose : elle va alors produire davantage d’APP et elle va favoriser la phosphorylation des protéines Tau ; ces deux conséquences du non-passage en apoptose vont conduire à augmenter le nombre de cellules qui vont plus tard être en apoptose.

 

Comment a-t-on pu savoir que les neurones dans la maladie d’Alzheimer étaient entrés dans le cycle cellulaire, me demanderez-vous. Et bien simplement en utilisant un anticorps anti-Ki 67 : cette protéine s’exprime quand les cellules sont en phases G1, S et G2. Et on également constaté que cette protéine était surtout présente au niveau de l’hippocampe, c’est-à-dire dans l’aire où se situe le phénomène d’initiation de la maladie.
Et c’est également au niveau de cette aire cérébrale que l’on a constaté que les cellules exprimaient particulièrement le récepteur Fas et peu le gène pro-apoptotique Bax.Aussi, il est intéressant de constater que dans une maladie comme celle d’Alzheimer, caractérisée par une perte importante au niveau neuronale par apoptose, ce sont justement des neurones qui sont dans l’incapacité de déclencher leur apoptose qui soient à l’origine de celles de millions d’autres.

Mais comment donc les neurones dépourvus de protéines de la famille BCl2 anti-apoptotiques peuvent-ils entrer en apoptose ? C’est ce que nous allons voir au chapitre suivant.

 

II – Voie principale de l’apoptose dans la maladie d’Alzheimer et facteurs la favorisant

II.1 Voie impliquant l’amyloïde b

Cette voie a fait l’objet de nombreuses études afin de vérifier son exactitude ; on a réussit par l’injection de l’APP à des souris  » normales  » à induire la maladie d’Alzheimer, ce qui a démontré ainsi que l’amyloïde b induisait cette maladie.

 

II.1.a Origine de l’amyloïde b

Dès 1984, Glenner et ses collaborateurs ont démontré que le constituant principal des plaques séniles était un peptide nommé Abéta (amyloïde béta) mais ce n’est que plus tardivement, en 1987 que l’on a su qu’il provenait d’un fragment plus grand appelé APP (pour Amyloid Protein Precursor):

 

II.1.a.1 La protéine APP

Le gène de l’APP est situé sur le chromosome 21 qui, suite à un épissage alternatif donne plusieurs ARNm dont celui de l’APP complet représenté ci-derrière. L’APP est donc présente sous 3 formes, l’APP 695 (forme majoritaire au cerveau), et l’APP 751 et 770 (minoritaires mais qui possèdent un domaine similaire aux inhibiteurs des protéases de la famille Kunitz ou KPI).

La protéine APP est une protéine transmembranaire qui semble jouer plusieurs rôles : récepteur de surface, molécule d’interaction entre les cellules, rôle dans la formation du cytosquelette, dans la régulation de la concentration de Ca2+ intracellulaire et dans la formation des synapses, tout comme dans la plasticité neuronale et la neurotransmission en particulier pour le système cholinergique; les sites potentiels d’activité neurotrophique sont représentés ci-dessous. (INSERM U422)
Elle est également sécrétée pour protéger le neurone contre le stress oxydatif et possède une partie intracellulaire qui interagirait avec les protéines Tau que nous verrons plus tard.

 

II.1.a.2 Action des sécrétases

On a récemment découvert en 1999 que les enzymes responsables de la coupure de l’APP en peptide amyloïde b (ou Ab) étaient des sécrétases, qui agissent sur la partie transmembranaire de l’APP. On constate que dans un cerveau non-malade, l’APP est coupée presque exclusivement par la sécrétase a, qui donne ainsi naissance à un peptide Ab qui est soluble et qui donc ne donnera pas de plaques amyloïdes.
Par contre, chez les malades, on constate que la sécrétase a n’est plus la seule à agir (soit parce qu’elle est débordée car il y a augmentation de la synthèse d’APP ou bien diminution de sa synthèse) et qu’interviennent également les sécrétases b et g, qui donnent naissance au polypeptide de 39 à 43 acides aminés appelé amyloïde b qui est insoluble de part ses feuillets b et qui va s’agglomérer pour former les plaques séniles.

 

II.1.b Action de l’amyloïde b

II.1.b.1 Activation de l’apoptose

 

On a pu démontrer que l’apoptose induite dans la maladie d’Alzheimer passait par l’activation des récepteurs transmembranaires du type Fas/TNFR/DR3.
Cette activation est induite par les plaques séniles et en particulier par l’amyloïde b qui interagit avec ces récepteurs.

 

II.1.b.1.a Apoptose impliquant c-jun et c-fos
Il existe une activation de la transcription du gène c-jun et de c-fos également via les sphingomyélinases qui permettent la production de céramides à partir des sphyngomyélines. Puis les céramides vont agir au niveau nucléaire mais pour l’activité apoptotique de c-jun, il faudra que cette protéine soit ensuite phosphorylée par une JunKinase ou JNK (pour c-Jun N-terminal Kinase) avant de former l’AP-1 (Apoptotic Protein 1).
Cependant, cette voie ne semble pas majeure dans la survenue de l’apoptose au niveau des neurones chez les malades, bien qu’elle semble la plus précoce.

 

II.1.b.1.b Apoptose via la cascade de caspases
Une fois ces récepteurs activés, on aura clivage de la procaspase 8 par un cofacteur (ou protéine adaptatrice) appelé FADD pour Fas Associated Death Domain, grâce au domaine de mort (représenté ci-dessous). (MacLellan et al, 1997 ; Ivins et al, 1999)

 

 La procaspase 8 est clivée en 2 endroits distincts (après un acide aspartique) et va alors donner naissance à 3 parties :
  • tout d’abord le prodomaine qui ne va plus être utilisé
  • ensuite, un domaine long
  • puis un domaine court
 On aura alors assemblage de 2 domaines longs et 2 courts pour donner un tétramère qui représente l’enzyme active.

 

 Ce qui donne in-fine une caspase sous forme de tétramère que l’on peut représenter comme ci-dessous :

 Une fois la caspase 8 formée, on aura alors activation de la caspase 10 par clivage par la séquence QACQG, c’est-à-dire la séquence d’acides aminés Gln-Ala-Cys-Gln-Gly, qui constitue le site d’action de cette caspase.
Puis la caspase 10 va ensuite toujours grâce à la même séquence constituant le site enzymatique que la caspase 8, va activer les caspases 3 et 7 (Porter et al, 1997)La caspase 3 est elle aussi présente sous la forme de procaspases (p32) et grâce à l’action de la caspase 10, on aura clivage qui donnera une partie petite (p17) et une partie plus grande (p19) ainsi que le prodomaine non utilisé. Grâce à des techniques comme celle du western blot, on a pu déterminer que l’activation de la caspase 3 après injection de peptides amyloïde b se produisait 48 heures après (Uetsuki et al, 1999).

On aura ensuite assemblage de 2 p19 et de 2 p17 pour former la forme active de la caspase 8 qui est alors sous forme de tétramère. Ci-dessous, nous pouvons voir ces quatre sous-unités, les p17 étant en vert et en violet, alors que les p19 sont en rouge et marron.

 

Il en sera de même pour la caspase 7 qui elle aussi aura une action au niveau nucléaire comme nous le verrons plus tard

 

II.1.b.1.c Apoptose via la mitochondrie

 Il s’agit là d’une voie mineure, mais qui permet d’expliquer l’influence du stress oxydatif sur la maladie d’Alzheimer.
Via des facteurs cytosoliques, on aura activation dans la mitochondrie de pores permettant le passage de la matrice interne au cytoplasme du cytochrome c.
Dans le cytoplasme, il va s’associer avec l’Apaf (Apoptotic Protease Activating Factor 1) et à la procaspase 9 afin d’activer la caspase 9 qui va elle-même activer les caspases 3 et 7.On peut donc représenter ces différentes voies par le schéma qui suit :

 On aura alors pour les voies impliquant les caspases 3 et 7 une action au niveau nucléaire qui va conduire via des clivages,
  • à des activations de la synthèse de cholestérol afin de stabiliser la membrane plasmique (et donc d’éliminer l’inflammation due à la mort de la cellule), de la fragmentation de l’ADN par l’activation des endonucléases dont les CAD (Caspases Activated Desoxyribonucleases) et les protéinases,
  • mais également l’inactivation des enzymes chargées de réparer l’ADN endommagées comme la DNAPK (DNA Dependent Kinase) et la PARP (Poly ADP Ribose Polymerase) afin de ne pas reconstruire ce que l’on a détruit ! On aura également dégradation des lamines qui aura pour conséquence une déstabilisation de l’architecture nucléaire et donc l’action des endonucléases sera facilitée. (Porter et al, 1997 ; INSERM U422)

    On pourra alors observer l’apparition des signes morphologiques caractéristiques évoqués dans le chapitre I qui permettent de définir l’apoptose

II.1.b.2 Au niveau du cycle cellulaire

 Les plaques séniles sont principalement constituées de peptides amyloïdes b, mais pas uniquement. En effet, elles contiennent bien d’autres constituants comme de l’apolipoprotéine E, l’a antichymotrypsine, l’acétylcholine estérase, des lamines, de la fibronectine, des protéoglycannes, de l’aluminium, du fer, des protéines Tau
Or ces plaques séniles semblent également renfermer des facteurs mitogéniques qui vont donc induire l’entrée de nouveaux neurones dans le cycle cellulaire et qui vont eux-même produire de l’APP qui va donner de l’amyloïde b,… Il s’agit donc d’un cercle vicieux, car les neurones voisins entrent à leur tour en apoptose.
De plus, ces plaques séniles provoquent une entrée massive de Ca2+ dans la cellule et l’activation de la microglie par l’APP qui va alors produire des radicaux libres mais également des cytokines qui vont augmenter la toxicité de la protéine amyloïde mais également induire la synthèse de l’APP.
Ces plaques séniles sont à la fois visibles au niveau des neurones (où elles sont entourées par des neurones en dégénérescence), mais également au niveau des vaisseaux sanguins, comme le montre la photographie ci-dessous, ce qui permet d’expliquer les lésions vasculaires qui semblent majorer les risques de démence.

Coupe de cortex humain marqué par immunocytochimie avec un anticorps anti-Ab.
dépôt diffus (flèche de gauche) et dépôt vasculaires (flèche de droite)
(Noëlle Bons, Université Montpellier II).

 

II.2 Facteurs favorisant l’apoptose

 Les facteurs favorisant l’apparition de la maladie d’Alzheimer et la vitesse de son évolution sont nombreux, certains sont génétiques, mais en général il s’agit de facteurs qui augmentent (ou diminuent) la susceptibilité des neurones au phénomène apoptotique.

 

II.2.a La phosphorylation des protéines Tau

Le deuxième type de lésions histologiques observé chez un cerveau d’un malade touché par la maladie d’Alzheimer est les PHF (Paire de Filaments en Hélice) qui sont en fait la manifestation d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Contrairement aux plaques séniles, ce type de lésions est spécifique à l’espèce humaine et est intraneuronale.
Les protéines Tau sont présentes sous 6 isoformes dont une est fatale, car leurs ARNm subissent un épissage alternatif de 3 exons (exons 2, 3 et 10).

 

Les protéines Tau ont un rôle important au niveau du cytosquelette des neurones, puisqu’elles permettent de moduler la polymérisation des microtubules.

 

Or c’est par la phosphorylation que l’on aura activation ou non de cette polymérisation, car elle abaissera l’affinité des domaines de liaisons (constitués de séquences répétitives Pro-Gly-Gly-Gly) pour la tubuline, principale constituant des microtubules. De nombreuses protéines kinases dont les MAP kinases (pour Microtubule Associated Protein) et protéines phosphatases sont impliquées dans cette balance de phosphorylation/ déphosphorylation des protéines Tau, comme par exemple les cdk2 qui se complexent aux cyclines E ou les cdk5, des kinases qui sont intimement liées au cycle cellulaire de la cellule.

Or on a constaté que chez les malades, il y avait phosphorylation excessive de tous les sites phosphorylables soit plus de 21, d’où une incapacité pour les protéines Tau de se lier aux microtubules et une perturbation des fonctions comme du transport neuronal ou la plasticité du neurone.
Il semble également que la protéine Tau puisse interagir avec le peptide amyloïde b par la partie 714-770.
Leur agrégation sous forme de DNF doit sans doute être sous la dépendance de cofacteurs comme l’apolipoprotéine E ou les glycosaminoglycannes qui constituent la partie glycannique des protéoglycannes, et qui seraient responsables de l’hélicité des PHF. Il existe différentes techniques de coloration afin de visualiser les PHF, comme les marquages à l’éosine et à l’hématine (violet) ou avec l’imprégnation de Bielschowsky (noire).

  

Or pour les neurones avec le PHF, on aura une diminution de l’influx nerveux et donc installation dans une certaine passivité, qui aura des conséquences sur les neurones auxquels il est relié par son axone en les rendant plus sensibles aux radicaux libres et en favorisant la formation de peptide amyloïde b chez ces neurones, de part l’absence d’action de l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques.
Et il a été démontré également que l’absence de stimulations de neurones pouvait favoriser son entrée en apoptose.

 

II.2.b Les radicaux libres et stress oxydatif :

 En général, le stress oxydatif cause des mutations au niveau de l’ADN mitochondrial ce qui induit une diminution de l’activité de la cytochrome oxydase d’où une augmentation de la production de radicaux libres.
Ces radicaux libres vont ensuite provoquer une augmentation de la peroxydation des lipides membranaires conduisant à une diminution de l’entrée de glucose dans le neurone et donc à une diminution de l’activité ATPasique.
On aura in-fine une hausse de la vulnérabilité des neurones à l’excitotoxicité et à l’apoptose, donc favorise la neurotoxicité de l’amyloïde b et la formation des TNF.
Dès l’année suivante, c’est-à-dire en 1907, il démontre la présence de lésions cérébrales caractéristiques que sont les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires.Cependant tous les chercheurs ne jugent pas de la même façon le stress oxydatif et l’influence des radicaux libres dans la survenue ou le développement de la maladie d’Alzheimer : en effet, pour certains il joue un rôle majeur, alors que pour d’autres, il a une influence de facteur de risque.

 

II.2.c Les facteurs génétiques :

 Comme pour la plupart des maladies, des facteurs génétiques ont été découverts, certains (peu) causant une maladie précoce (c’est le cas des formes familiales), d’autres beaucoup plus fréquentes constituent plutôt un facteur de risque dans la survenue de la maladie à un âge déjà avancé.

 

II.2.c.1 Les formes familiales

 Les formes avec une composante héréditaire de la maladie d’Alzheimer représentent tout au plus 10 à 15 % de l’ensemble. On a recensé en France 11 familles pour lesquelles on est sûr d’une forme familiale.
On a découvert 3 grands types de mutations génétiques pouvant être à l’origine d’une forme familiale :

 

II.2.c.1.a Mutation du gène codant pour l’APP

 Il s’agit là de rares mutations : moins de 30 familles sont actuellement connues dans le monde avec ce type de mutation. Cette mutation conduit vers une maladie d’Alzheimer précoce (50 ans environ) par une augmentation de la production de peptide amyloïde b et en particulier de sa forme la plus toxique, Ab42.
Les mutations les plus fréquentes sont représentées ci-après.

 

II.2.c.1.b Mutation du gène codant pour les présénilines

 Les mutations codant pour le gène de la Préséniline 1 ou PS-1 (sur le chromosome 14) et celles pour la Préséniline 2 ou PS-2 (sur le chromosome 1) touchent l’activité des sécrétases b et g, c’est-à-dire celles qui clivent l’APP en peptide amyloïde b. Il semble également que l’on ait une altération de l’homéostasie calcique, et une augmentation du stress oxydatif (donc les neurones sont plus sensibles à l’apoptose).
Les mutations de PS-1 sont très fréquentent et aboutissent à un début précoce de maladie (il a même été rapporté des cas dès 30 ans), pouvant s’accompagner de myoclonies et de crises d’épilepsie.
Les mutations de PS-2 sont beaucoup plus rares (cas des  » allemands de la Volga « ) et le début est un peu plus tardif, vers 55 ans.

 

II.2.c.2 L’augmentation de la sensibilité

 L’augmentation de la sensibilité des neurones à la maladie d’Alzheimer est importante, et est principalement sous la dépendance de l’Apolipoprotéine E4, codée par le gène ApoE e4 sur le chromosome 19. En effet, l’isoforme la plus répandue de l’Apo E est l’apo E3, qui en se liant à l’APP soluble, masque son domaine d’activation de la microglie, empêchant ainsi l’induction de la réaction inflammatoire et la production de radicaux libres au niveau de la microglie.
Mais l’Apo E4 n’est pas capable d’assurer ce rôle et donc est incapable de prévenir l’activation de la microglie (qui va conduire à une production accrue de radicaux libres) et une amplification de la maladie d’Alzheimer.
Il y aurait également une incidence du taux d’expression du récepteur p75NTR de part une certaine homologie entre le NGF (Nerve Growth Factor) et l’amyloïde b. (Yaar et al., 1997) : il s’établirait une compétition entre le NGF et l’amyloïde b.

 

Or le neurone doit en permanence être stimulé pour ne pas commencer l’apoptose. C’est pourquoi certains chercheurs pensent qu’une augmentation de la synthèse d’APP, à une augmentation du nombre de récepteur p75NTR ou/et une diminution de la production de NGF peut favoriser le développement de la maladie d’Alzheimer (Yaar et al., 1997) puisque dans tous les cas, cela reviendrait à une diminution de la stimulation par des messagers de survie que sont le NGF.
Comme on le voit, il semble que la maladie d’Alzheimer soit causée principalement par l’action de l’amyloïde b sur des récepteurs membranaires présents au niveau des membranes plasmatiques des neurones. D’ailleurs, on peut constater qu’il existe certaines aires au niveau du cerveau qui ne sont pas touchées par les lésions qui ont été décrites plus haut mais qui n’expriment pas ou très peu ces mêmes récepteurs membranaires.

 

 

Conclusion

On a constaté que chez les cellules post-mitotiques comme les neurones, l’apoptose pouvait correspondre à une tentative avortée de mitose. Cette tentative ne va malheureusement pas pouvoir aboutir immédiatement à une apoptose mais conduire à la formation des PHF et à une synthèse accrue d’amyloïde b qui va provoquer la mort des neurones environnants.
Cependant certains chercheurs remettent en cause le terme d’apoptose car la durée d’évolution de la maladie semble difficilement compatible avec l’existence d’un processus apoptotique qui est classiquement décrit comme rapide. Mais ce point peut en partie s’expliquer par le fait que les neurones sont des cellules non renouvelables et qu’ils ont peut-être un système de régulation de l’apoptose qui vise à les protéger. Les recherches continuent, et ce d’autant plus intensément qu’elles commencent à intéresser l’industrie pharmaceutique.En effet, la maladie d’Alzheimer va constituée une véritable défit dans les années à venir puisque près de 350 000 personnes sont déjà touchées en France et que l’on peut s’attendre à une hausse du nombre de malades avec l’augmentation de l’espérance de vie.Grâce à la découverte du mécanisme de l’apoptose impliqué dans la mort neuronale au cours de la maladie d’Alzheimer mais également des facteurs de risques, on commence déjà à comprendre le mécanisme de cette maladie, et au plus long terme, on pourra espérer développer des médicaments qui auront différentes cibles, comme

  • la stimulation neuronale avec du NGF par exemple
  • la prévention de la synthèse du peptide amyloïde b (par des médicaments favorisant par exemple le clivage par l’a sécrétase), et son agrégation (en utilisant des analogues peptidiques sans feuillets b)
  • en stimulant la sécrétion d’acétylcholine ou en inhibant la dégradation
  • en utilisant des neuroprotecteurs (contre les radicaux libres)

 

 

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-Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genotypes, phenotypes, and treatments. Science 1997 ; 275 ; 630-631.

-Uetsuki Taichi, Takemoto Kiwamu, Nishimura Isao, Okamoto Mariko, Niinobe Michio, Momoi Takashi, Miura Masayuki, Yoshikawa Kazuaki. Activation of Neuronal Caspase-3 by Intracellular Accumulation of Wild-Type Alzheimer Amyloid Precursor Protein. J. Neurosci 19 : 6955-6964, 1999.

-Yaar Mina, Gilchrest Barbara A. Human Melanocytes as a Model System for Studies of Alzeimer Disease. Arch Dermatol. 1997 ; 133 ; 1287-1291.

-Sans oublier les sites internet :

– Site INSERM de Lille (unité U422) tant pour les articles que pour les schémas et illustrations de ce mémoire (site très complet) : http://www.lille.inserm.fr/u422

    – site de l’Unité de Neurologie Comportementale et Dégénérative de Montpellier pour les lésions histologiques: http://www.alzheimer-montpellier.org

    – site du Centre de Recherche Biologique de l’Académie Hongroise de Sciences pour les illustrations des caspases : http://www.enzim.hu/~gaspar/caspase/apopt.htm
Et des articles tirés de sites internet, comme
    – La mort neuronale du docteur Françoise Esclaire, Service d’Histologie du CHU de Limoge
    – Pharmacologie de la maladie d’Alzheimer du docteur Oussama Zékri, du Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et clinique de Rennes

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